この記事では、フタロイルシリーズのアミノ保護基について簡単に紹介します。
1. はじめに
フタロイルとその誘導体は、一般的に使用されるアミノ保護基の一種です（下図の構造を参照。以下では総称してフタロイルと呼び、特定の保護基は略語で表します）。複雑な有機分子、特にペプチドや糖の合成に広く使用されています。
図1 一般的なフタル酸保護基
フタロイルは、通常、第一級アミンの保護に用いられます。通常の酸性条件、接触水素化分解、およびNH3(l)/Na還元系において安定です。他のアシル保護基と比較して、フタロイルはアミノ基を完全に置換できるため、ペプチド合成におけるラセミ化を効果的に抑制します。しかし、アルカリ条件下や強力な求核剤の存在下では不安定であり、脱保護にはヒドラジン水和物がよく用いられます。
2. 導入方法
1. 無水フタル酸法
栗田らは、キトサンのアミノ基を保護する際に、5%の水を含むDMF溶液中、120℃で無水フタル酸を用いてPht保護基を導入し、80%を超える収率を達成した。この条件下では、水酸基に影響を与えずにアミノ基を選択的に保護することができる（経路2）。また、栗田らは、純粋なDMF中で反応を行うと、アミノ基と水酸基の両方が保護された副生成物が得られることを明らかにした（経路1）。
この方法は通常、より高温で行う必要がある。分子中に複数のアミノ基が含まれる場合（第二級アミンと第一級アミンが共存する場合）、第二級アミンが関与する副反応が起こる可能性が高い。しかし、この方法は後処理が比較的容易であり、工業生産に適している。
2. モノエチルフタレート法
Aguilarらは、塩基（DIEAなど）と縮合試薬PyBOPの存在下でモノエチルフタレートを用いてアミド反応を促進し、Pht保護基を導入した。
この方法は比較的煩雑で反応に時間がかかる。また、複数のアミノ基が共存する場合には適さない。
3. N-エトキシカルボニルフタルイミド法
Jongheらは、アミノ基を保護する際に、アルカリ条件下でN-エトキシカルボニルフタルイミドを用いてPht保護基を導入した
。この方法は穏やかで低コストであり、第二級アミンの存在下で第一級アミンを選択的に保護することができる。現在、より主流の導入方法となっている。
Khalifaらは、N-ベンゼンスルホニルフタルイミド（フタルイミドとベンゼンスルホニルクロリドの反応で得られる）を用いて、Pht保護基を効率的に導入する方法を開発した。この方法は、アセトニトリル還流条件下で高収率でPhtを導入でき、追加の塩基を必要とせず、様々な芳香族アミンおよび脂肪族アミンに適用可能である。
3. 除去方法
適切な除去方法を選択することが重要です。これは、除去効率が高いだけでなく、他の保護基に影響を与えないことも保証します。
1. ヒドラジン分解法：通常、Pht保護基はヒドラジン加水分解によって除去されます。一般的に、ヒドラジン水和物のアルコール溶液で還流することにより完全に除去できます。この条件下では、Cbz、Boc、Ts、Trtなどの保護基は影響を受けません。
2. NaBH4 / i-PrOH / AcOH法：この方法は、ヒドラジン加水分解法を補完するものです。ヒドラジン加水分解の効果が良くない場合、この条件を使用してPhtを十分に除去できます。
3. エチレンジアミン法：このシリーズのテトラクロロフタロイル基（TCP）は、エチレンジアミンの存在下で選択的に除去されますが、エステル基とPhtは影響を受けません。
4. 合成戦略
Pht保護基は、他の反応の正常な進行を確保するために一時的に不活性化することができ、その後、特定の状況において「復活」戦略を適用することができます。Phtはアルカリ性および求核性試薬の存在下では安定性が低いため、テトラヒドロピロールと反応させることでより安定な誘導体を得ることができます。他の反応が完了した後、酸性条件下でPht基に再生し、その後の反応に引き続き関与することができます。
本稿では、アミノ保護基であるフタロイルの導入と除去方法、および合成戦略におけるその幅広い応用について概説し、関連研究者への参考とアイデアの提供を目的とする。
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