ニトリルを合成できる、新世代の多機能合成ツール。

I. 背景紹介：

アミド結合およびエステル結合の構築は、医薬品化学および有機合成において最も基本的かつ中心的な反応の一つです。ブバネシュワル・マンダルの研究チームは以前、アミド、エステル、ケトンの合成に使用できるスルホン酸塩型のリサイクル可能な縮合試薬CTSOAtを開発しました。これに触発され、彼らはさらに複素環式縮合試薬の設計を拡張し、その中で2-クロロチオフェン-5-(N-ヒドロキシベンゾトリアゾール)スルホン酸塩(CTSOBt)が最高の性能を示しました。

CTSOAtの類似体であるCTSOBtも、アミド化、エステル化、ケトン変換を効率的に促進できますが、反応条件を調整する必要があります。さらに、CTSOBtはいくつかの独自の特性を有しており、芳香族アルデヒドオキシムをニトリルに変換する触媒として機能し、ポリマー材料に担持させることで樹脂型縮合剤として製剤化することも可能です。

II. はじめに：

CTSOBt（構造は下図1参照）は、CO、CN、CC結合の形成を促進する新規多機能縮合試薬です。リサイクル可能で、環境に優しい溶媒とも適合します。単結晶構造解析により、CTSOBt分子の主要な結合はSN結合ではなくSO結合であることが確認されており、この構造的特徴がその反応性に直接影響を与えています。

図1. CTSOBtの構造

III．応用例：

CTSOBtは、アミド化反応やエステル化反応を効率的に促進するだけでなく、鈴木カップリングにも関与してカルボン酸をケトンに変換したり、芳香族アルデヒドオキシムの脱水反応を媒介してニトリルを生成したりすることができる。

1. アミドおよび（チオ）エステル

ブバネシュワル・マンダルチームは、反応条件を以下のように最適化しました。アセトンを溶媒、DIPEAを塩基として、CTSOBtを用いて室温でカルボン酸を活性化し、続いて様々なアミン、アルコール、チオールと反応させることで、構造的に多様なアミド、ペプチド、エステル、チオエステルを効率的に生成しました（図2の1xcはCTSOBtを表します）。このシステムは、幅広い基質適用性、良好な官能基適合性、キラル中心のラセミ化を効果的に抑制する能力を備えており、医薬品修飾において有効性が実証されています。

アミドおよびエステルの合成。

2. 固相合成

固相合成では、 DMFを環境に優しい溶媒である10% DMSO/酢酸エチルに置き換えることで、アミロイドβ断片を含む複数のペプチドの合成に成功した。環状ペプチドの合成も成功した（図3）。

図3. 固相合成に用いられるCTSOBt

3. ポリマー担持型カップリング剤：P-CTSOBt

ポリマー担持型カップリング剤は、回収の容易さ、ラセミ化を最小限に抑える能力、および生成物の分離の簡素化により、大きな注目を集めています。私たちのチームは、市販のP- HOBtと5-クロロチオフェン-2-スルホニルクロリドを用いてP-CTSOBtを調製し、84～98%の収率でアミドおよびエステルの合成に成功裏に適用しました（図4）。反応後、P- HOBtは溶媒洗浄によって回収でき、繰り返し使用しても活性は低下しません。

アミドおよびエステルの合成に使用されるP-CTSOBt 。

CTSOAtと同様に、CTSOBt（およびP-CTSOBt）は塩化チオニルで処理して対応する縮合試薬に再生できます。縮合反応のメカニズムは次のとおりです（図5）：カルボン酸が塩基の作用下でCTSOBtを攻撃し、混合無水物中間体を形成します。続いて、 HOBtフラグメント（またはポリマー担持HOBtフラグメント）中の酸素アニオンが混合無水物を攻撃し、活性化OBtエステルを形成します。最後に、アルコール/アミンが攻撃して対応するエステルとアミドを得ます。

図5. (P-)CTSOBtの作用機序

4. その他の有機的変化：

（１）ケトンの合成

CTSOBtは鈴木カップリング反応に関与し、カルボン酸を直接ケトンに変換することができる。基質が電子求引基または電子供与基のいずれであっても、目的化合物は中程度から高収率で得られる（図6）。

図6. ケトン変換に用いられるCTSOBt。

（２）ニトリルの合成

CTSO Btは芳香族アルデヒドオキシムをアリールニトリルに脱水することもでき、電子求引性基質と電子供与性基質の両方に適用可能で、収率は83～99%（図7）であり、この試薬の幅広い適用性をさらに実証している。

図7.ニトリル変換に用いられるCTSOBt

IV．結論：

CTSOBtは、幅広い適用性と高い実用性を備えた、新規かつリサイクル可能な縮合試薬です。アミドやエステルの合成を効率的に促進するだけでなく、ラセミ化を著しく抑制するため、ポリマー担持型カップリング試薬や固相合成において有望な応用が期待されます。さらに、この試薬は、カルボン酸からケトンへの変換、芳香族アルデヒドオキシムからアリールニトリルへの変換という、従来とは異なる2つの変換も可能です。要するに、CTSOBtの開発は、合成化学および関連分野において、新たな多機能ツールを提供するものです。

会社概要：

20年以上にわたる弛まぬ努力と蓄積を経て、 Haofan Biotechは世界で最も包括的なカスタマイズペプチド合成試薬のラインナップと最大の生産量を誇る企業となり、多様なお客様のニーズにお応えできるようになりました。本製品にご興味をお持ちのお客様は、ぜひ当社までご連絡いただき、製品の詳細や協力関係の可能性についてご相談ください。

参考文献：

[1] Roy, S.; Mandal, B. 新しいベンゾトリアゾールスルホン酸カップリング試薬とその応用 [J]. RSC Adv., 2026, 16, 24659-24666.