図1 窒素含有複素環式医薬品
窒素含有複素環式化合物の合成法には、環化付加反応、化学酵素合成、不斉触媒、有機電気合成など、多くの方法があります。その中でも、環化付加反応は、このような化合物の構築によく使用されます。N-(メトキシメチル)-N-(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミンは、1,3-双極子であり、トリフルオロ酢酸やTBAFなどの触媒の作用下でメチレンアミン型イリドをその場で生成し、次に双極子親和体との[3+2]環化付加反応を起こして5員環窒素複素環式化合物を得ることができます。この反応は、鎖状オレフィンに対して完全なシス立体選択性を示し、反応中に分子の元の相対立体配置が維持されることは注目に値します。この特徴は、特定の空間構造を持つ複雑な分子を合成する上で非常に重要です。下の図2に示すように
図2 鎖状オレフィンとの環化付加反応
また、N-(メトキシメチル)-N-(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミンの[3+2]環化付加反応では、環状構造を含むオレフィンとの反応において優れたジアステレオ選択性を示します。この特性は、複雑な空間配置を持つ分子を構築する上で重要です。具体的には、環状オレフィン（環内に二重結合がある）と反応すると縮合環化合物が生成し、環外（環に結合している）の二重結合と反応するとスピロ化合物が生成されます。この反応特性により、図3に示すように、特定の種類の環状構造を選択的に構築できます。
図3 環状オレフィンとの環化付加反応
N-(メトキシメチル)-N-(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミンによって形成されるメチレンアミン型イリドは、炭素-炭素二重結合と反応して環を形成するだけでなく、カルボニル基とも反応できることは注目に値します。図 4 に示すように、環化付加反応が起こり、オキサゾリジン化合物が生成されます。フッ化リチウムの触媒作用下で、N-(メトキシメチル)-N-(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミンは、さまざまな種類の脂肪アルデヒドと反応し、対応するオキサゾリジン化合物が良好な収率で生成します。
図4 脂肪族アルデヒドとの環化付加反応
N-(メトキシメチル)-N-(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミンは、環化付加反応でよく使用される試薬であり、多置換ピロリジン化合物や医薬品中間体の合成に広く使用されています。この化合物は通常、N-(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミンをホルムアルデヒドおよびメタノールと反応させることによって得られます。原料のN-(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミンも重要な有機合成中間体です。アルデヒドなどの試薬と反応して、3成分反応により直接複素環式化合物を構築できます。図5に示すように、窒素複素環式プロリンペプチドの合成にも使用できます。
図5 窒素含有複素環プロリンペプチドの合成経路
参考文献
[1] Amin, A.; Qadir, T.; Abe, H.; et al. A Review on The Medicinal And Industrial Applications of N-including heterocycles [J]. The Open Medicinal Chemistry Journal, 2022, 16.
[2] Kumar, A.; Singh, AK; Kumar, P.; et al. Nitrogen-Containing Heterocycles as Anticancer Agents: AMedicinal Chemistry Perspective[J]. Pharmaceuticals, 2023, 16, 299.
[3] N-ベンジル-N-(メトキシメチル)-N-トリメチルシリルメチルアミン. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, 2001.
[4] Gorbunova, E.; Buev, EM; Moshkin, VS; et al.脂肪族アルデヒドが非安定化アゾメチンイリドと反応する3つの方法[J]。SynLett、2020、31。
[5] Liu Yan、Tan Guanghui、Jin Yingxueら。光誘起一電子移動反応によるN-ヘテロ環プロリンペプチドの合成[J]。有機化学、2011、31、480-485。
