背景紹介
こうした状況を踏まえ、國島研究グループは、DMAP構造を有する新規縮合試薬ATD-DMAP（構造図1）を開発しました。この試薬は優れた安定性を示し、6ヶ月以上安定です。反応場でDMAPを生成し、これを縮合試薬の脱離基として用いることで、カルボン酸とアルコールのエステル化、およびカルボン酸とアミンのアミド化を短時間で効率的に促進し、目的化合物を高収率で得ることができます。
図1. ATD-DMAPの構造
ATD-DMAP アプリケーション:
ATD-DMAPは、新規かつ多機能で高効率な縮合試薬であり、エステル化反応およびアミド化反応を促進するだけでなく、強力なラセミ体阻害能も示します。
1. エステル化反応
反応媒体としてジクロロメタン、塩基としてN-メチルモルホリン（NMM）を用いると、ATD-DMAPは室温で10分以内にエステル化反応を効率的に促進し、最大98%の収率を達成します。この試薬は、様々なカルボン酸とアルコールの組み合わせに適しており、優れた基質適用性を示しています（図2）。
図2. エステル化反応に用いられるATD-DMAP
キラル基質の場合、ATD-DMAP は対応するキラル生成物を定量的に生成することができ、優れたラセミ阻害能力を示します (図 3)。
図 3. キラル基質のエステル化に使用される ATD-DMAP。
さらに、この試薬は塩基や溶媒との適合性に優れており、無機塩基よりも有機塩基との相性が良く、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどの一般的な溶媒では、大きな損失なく高収率を達成できます。
2. アミド反応
ATD-DMAP は、カルボン酸とアミンのアミド化反応にも適しており、芳香族、脂肪族、α,β-不飽和カルボン酸を対応するアミド生成物に優れた収率で変換します (図 4)。
図4. アミド化反応に用いられるATD-DMAP
さらに、ATD-DMAP はペプチドを高収率で合成するためにも使用でき、NMR 分光法ではラセミ化生成物は見られず (図 5)、ラセミ化生成物の形成を効果的に阻害できることがさらに確認されました。
図5. ペプチド合成のためのATD-DMAP
ATD-DMAPはほとんどの場合高い効率を示すが、立体障害のあるカルボン酸を含む反応では効率が低下する。
3. 反応機構
ATD-DMAPの考えられる反応機構を図6に示す。カルボキシル基がATD-DMAP中のトリアジノン基を攻撃して活性エステルを形成する。その後、遊離DMAPが活性エステルと反応し、N-アシルピリジン中間体を生成する。さらに、アルコール分解またはアンモノリシス反応が起こり、対応するエステルとアミドが生成される。
図6. ATD-DMAPのメカニズム
全体的な結論:
國島研究チームが開発した新規縮合試薬ATD-DMAPは、優れた安定性、操作の容易さ、迅速な反応性、高収率といった利点を有しています。本試薬は、カルボン酸とアルコールのエステル化反応やカルボン酸とアミンのアミド化反応を促進することができ、様々な基質の迅速合成に適しています。さらに、ATD-DMAPは、不斉中心を有するエステルやアミドの合成において優れたラセミ化抑制能を示し、ラセミ化副生成物の生成を効果的に回避します。そのため、本試薬は医薬品合成などの分野において幅広い応用が期待されます。
Highfine Biotechについて:
蘇州浩帆生物科技有限公司（証券コード：301393.SZ）は、2003年に設立され、蘇州ハイテク産業開発区に本社を置く、国家ハイテク企業です。世界中の医薬品研究開発・製造企業に特殊原料を提供しています。製品は主にペプチド、ヌクレオチド、医薬品合成に使用され、特殊アミド結合形成用縮合剤、保護剤、リンカー、抗体薬物複合体用タンパク質架橋剤、分子ビルディングブロック、リポソーム、リン試薬など、幅広い製品を取り扱っています。現在、1500種類以上の製品を開発・製造しています。
22年間のたゆまぬ努力と蓄積を経て、浩帆生物科技は世界的なペプチド合成試薬分野における専門知識を継続的に深化させ、現在では幅広いカスタマイズ製品と大規模生産における大きな優位性を備えたリーディングカンパニーへと成長し、様々な顧客の具体的なニーズに対応しています。当社の製品にご関心をお持ちのお客様は、詳細情報や協力の可能性についてお気軽にお問い合わせください。
参考文献:
[1] Liu, J.; Fujita, H.; Kunishima, M., et al. 4-(ジメチルアミノ)ピリジンをアシル転移触媒として含むトリアジンジオン系脱水縮合試薬の開発[J]. Org. Biomol. Chem., 2021, 19, 4712−4719.
