いくつかの一般的なアミノ基のアルキル保護基の導入と除去

いくつかの一般的なアミノ基のアルキル保護基の導入と除去

前回の記事では、一般的なアルコキシカルボニルアミノ保護基について概説しました。この記事では、もう 1 つの一般的なアミノ保護基であるアルキル保護基について説明します。これらの一般的な保護基には、主にトリチル ( Trt ) 、ベンジル ( Bn )、p-メトキシベンジル ( PMB ) 、および2,4-ジメトキシベンジル( DMB )が含まれます。このタイプの保護基の主な特徴は、アルカリ条件下でも安定であり、通常、保護されたアミノ基はアルキル化反応を継続しにくいことです。対照的に、アルコキシカルボニル基で保護されたアミノ基は、窒素上の水素の酸性度が高まるため、アルカリ条件下でさらなるアルキル化反応が起こりやすい。

(1) トリチル(Trt)

トリチル (Trt) は、1950 年代に初めてポリペプチドの合成に使用され、アミノ酸、ペニシリン、セファロスポリンなどのさまざまなアミノ基の保護にも使用されました。 N-Trt-α-アミノ酸のエステルは加水分解できないため、強力な脱保護条件が必要です。 α-プロトンも除去するのが簡単ではありません。これは、分子内の他の場所にあるエステルが選択的に加水分解される可能性があることを意味します。

ペプチドグラフト反応では、一般に Trt-アミノ酸 (Trt-Gly および Trt-Ala を除く) は混合無水物法ではペプチドにグラフトできず、Trt-アミノ酸のエステルは加水分解できないため、アジド法は使用できません。ペプチドをグラフトするにはDCCなどの方法のみが使用されます。ただし、Trt の立体障害は Trt アミノ酸に対する反応にのみ反映されるため、Trt は長鎖ペプチド、特に硫黄含有アミノ酸を含むペプチドの末端アミノ基の保護に依然として利用できます。使用できません。接触水素化分解は、Cbz と Boc の間の選択的除去を達成するために使用されます。Trt がより良い選択となります。

1.1 トリチル(Trt)の導入

アミノ基とトリフェニルクロロメタンはアルカリ性条件下で容易に反応します。なお、Trt のアミノ酸エステルは一般に立体障害が大きいため（グリシンエステルを除く）ケン化しにくく、強い条件（高温など）ではラセミ化を起こしやすい。さらに、アミノ酸上の窒素原子にトリチル（Trt）を導入する必要がある場合は、次の方法が使用できます。（1）最初にTrt-アミノ酸ベンジルエステルを調製し、次に選択的水素化分解のために吸収される水素量を制御します。しかし、Trt の一部は水素化されているため、関連する遊離アミノ酸を除去する必要があります。 （２）過剰のＴｒｔ−Ｃｌを使用してＴｒｔ−アミノ酸トリチルエステルを生成し、次にＨＣｌ／ＨＯＡｃを使用してトリチルエステルを除去してＴｒｔ−アミノ酸を得る。 (3) Trt-Cl /Me3SiCl/Et3N を使用し、Trt-Cl/TMSCl/Et3N も Trt-アミノ酸を取得しやすいです

保護された基本インスタンスの導入:

1.2 トリチル(Trt)の除去

Trt は、HOAc または 50% (または 75%) HOAc 水溶液などの酸により 30 ℃ で、または数分間還流することで簡単に除去され、スムーズに除去されます。現時点では、N-Boc と O-But は安定しています。その他、HCl/MeOH、HCl/CHCl3、HBr/HOAc、TFA なども簡単に Trt を除去できます。

酸に対する Trt の感受性も、使用する酸によって異なります。たとえば、Trt は酢酸に対してより感受性が高くなります。 80%酢酸中ではTrtの除去速度がBocの約21,000倍速いため、Boc存在下でもTrtを選択的に除去できます。試薬として 0.1M HBr/HOAc を使用した場合、Trt の除去速度は Boc の除去速度よりも遅くなります。

Trt は接触水素化分解によっても除去できますが、その速度は O-ベンジルや N-Cbz よりもはるかに遅くなります。使用する試薬や除去方法により、Trt の分解生成物も異なります（下式参照）。

脱保護の例:

(2) ベンジル(Bn)

ベンジル (Bn) も最も安定なアミノ保護基の 1 つであり、ほとんどの反応において安定です。アミドのベンジル基は、従来の水素化方法では容易に除去できませんが、Na/NH3 では除去できます。

2.1 ベンジル(Bn)の導入

一般に、有機溶媒 (DMF、ジクロロメタン、アセトニトリルなど) 中で C6H4CH2Br または C6H4CH2Cl を K2CO3、DIPEA、NaH、Et3N と反応させるか、NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc) などの還元剤を使用することによって導入されます。 3 ベンズアルデヒドとの条件下で、還元的アミノ化により調製されます。

保護された基本インスタンスの導入:

2.2 ベンジル基（Bn）の除去

Bn は、H2、20%Pd(OH)2/C、H2/Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HCOOH または Pd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4、Pd- などの接触水素化分解によって除去されることがよくあります。水素源としての C/NH2NH2 または Pd-C/シクロヘキセンによる移動水素化。脱ベンザイムに接触水素化 (H2、Pd/C) を使用する場合、アミンによるパラジウム触媒の慢性被毒のため、反応は通常遅くなり、反応は完了しません。一般的にはBnの脱離を促進するために酸やBoc2Oを添加します。接触水素化分解選択性: Cbz、-OBn>R2NBn

分子内に水素化に敏感な官能基がある場合、一般的に使用される方法は、CH3CHClOCOCl、ブロモニトリル、および CCl3CH2COCl/CH3CN です。 Li/MH3、Na/NH3、CANも使用可能です。アミド上のベンジル基は一般に水素化分解で除去するのが困難ですが、現時点では AlCl3 を使用して除去できます。

脱保護の例:

(3) p-メトキシベンジル(PMB)

p-メトキシベンジル (PMB) も、最も安定なアミノ保護基の 1 つです。ほとんどの反応に対して安定であり、Bn 存在下での CAN または DDQ 酸化による PMB の選択的除去に使用できます。同様に、CAN 酸化による PMB の選択的除去は、Boc および tert-ブチルエステルの存在下で使用できます。 H2/Pd(OH) も使用できます。 2 PMB を保持しながら Bn を除去します。

3.1 p-メトキシベンジル（PMB）の導入

PMB は一般に、有機溶媒 (DMF、ジクロロメタン、アセトニトリルなど) 中でアルカリ条件 (K2CO3、i-Pr2NEt など) でアミノ基を MeOC6H4CH2Cl と反応させることによって導入され、還元的アミノ化によっても調製できます。

保護された基本インスタンスの導入:

3.2 p-メトキシベンジル（PMB）の除去

p-メトキシベンジル (PMB) の除去には、一般に CAN、DDQ、または SmI2 酸化脱保護が使用され、TFA 中での加熱もよく使用されます。

脱保護の例:

(4) 2,4-ジメトキシベンジル(DMB)

2,4-ジメトキシベンジル (DMB) は、より安定なアミノ保護基の 1 つであり、接触水素化分解において Cbz、PMB、および Bn よりも安定しているため、H2/8%Pd-C/EtOH Bn で処理できます。 N-DMB が残ったまま削除されます。 2,4-ジメトキシ ベンジルを 3,4 - 3,4-ジメトキシ ベンジル、 3,5 - 3,5-ジメトキシ ベンジルに置き換えないように注意してください。

同様に、Pd(PPh3)4/HOAc/THF で処理すると、N-DMB を保持し、Alloc を除去できます。アミドのベンジル基は従来の水素化法では除去しにくいですが、DMBやPMBは容易に除去できます。さらに、2,4-ジメトキシベンジルアミンは、合成経路を設計する際にアンモニアの等価物として使用できます。

4.1 2,4-ジメトキシベンジル（DMB）の導入

2,4-ジメトキシベンジル (DMB) は通常、還元的アミノ化によって導入されるか、2,4-ジメトキシベンジルアミンがアミノ等価物として導入されます。

保護された基本インスタンスの導入:

4.2 2,4-ジメトキシベンジル(DMB)の除去

DMB は酸で簡単に除去できます。TFA、TsOH、または HCl の有機溶液は 0°C または室温でスムーズに除去できます。 DDQ/CH2Cl2 などの他のものも DMB を非常に簡単に除去できますが、tert-ブチルエステルや N-Boc は影響を受けません。

脱保護の例:

アミノ基のアルキル保護基はアルコキシカルボニル保護基ほど一般的には使用されませんが、一部の特定の合成ではその独特の価値と機能を示します。したがって、合成ではさまざまな保護基の利点や特性を総合的に考慮して、その価値を最大限に発揮する必要があります。

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