N, N, N', N'-テトラメチルクロロホルムアミジンヘキサフルオロリン酸（TCFH）は、環境に優しく用途の広い縮合試薬です。特に、立体障害のある大きなカルボン酸と不活性アミンとの縮合反応に優れており、このような反応における多くの類似試薬の限界を効果的に打ち破っています。TCFHは他の試薬と組み合わせることで、アシルクロリド、無水物、アシルイミダゾールなどの活性中間体を形成できるため、アミド結合やエステル結合を効率的に構築できます。
有機合成や医薬品開発において、TCFHは通常、アシルクロリドのin situ生成のための縮合試薬として使用されます。ピペラジンマイシンAの合成を例にとると、TCFHはカルボン酸でアシルクロリドを生成し、ピペラジン酸間のカップリングを促進し、複雑な分子の合成への応用の可能性を示しています。
TCFH は、それ自体が効果的な縮合試薬であるだけでなく、TFFH、HBTU などの多くの複雑な縮合試薬の前駆体でもあります。
さらに重要なのは、TCFH とさまざまな塩基を組み合わせることで、立体障害の大きい酸や不活性アミンを基質とする縮合反応、マクロライドの合成、チオエステルの合成を容易に実現できることです。
アミド結合の構築という点では、TCFH は立体障害が大きい、または求核性が弱いアミン化合物の取り扱いに特に適しています。たとえば、汎 RAF 阻害剤ベルバラフェニブの合成プロセスでは、TCFH は最終カップリング段階で優れた性能を示し、最良の縮合試薬であると考えられています。
さらに、Gregory L. Beutner のチームは、TCFH-NMI の組み合わせについて比較的詳細な研究を行い、この組み合わせが酸アミン縮合反応で優れた性能を発揮することを明らかにしまし た。詳細については、以前の記事「効率的な酸アミン縮合のための黄金の組み合わせ: TCFH-NMI」を参照してください。
機械化学合成は、溶媒を使わず、反応速度が速く、分離しやすく、持続可能な開発に沿ったグリーン合成方法です。Riina Aav のチームは、TCFH-K2HPO4 と TCFH-NMI システムに基づく機械化学合成法を開発しました。この方法は、アミド結合の構築を効率的に実現でき、オルト立体中心への影響を最小限に抑えることができます。
TCFH は、化学合成の分野で幅広い化学活性と多様な応用可能性を実証しています。エステル化反応では、TCFH-Py システムは高い反応性を持ち、無水物活性中間体を形成することで、目的のエステル化合物を効率的に調製できます。
さらに、TCFH はチオエステルやマクロライドの合成にも使用でき、有機合成の分野でのその重要な価値がさらに証明されています。
チオエステルの合成:
マクロライドの合成:
一般に、TCFHは、アミドおよびエステル化合物を効率的に合成する能力を持つ、広く使用されている縮合試薬です。この試薬は、さまざまな添加剤と柔軟に組み合わせることができます。試薬の比率と反応条件を調整することにより、最良の反応効果を達成でき、ジアステレオマー化などの副反応の発生を減らすことができ、科学研究者により多くの合成オプションを提供します。ペプチド合成試薬の世界有数のサプライヤーとして、当社はお客様に高品質で多様な仕様のTCFH試薬を提供することに尽力しています。同時に、記事で言及されている第1世代から第4世代までの縮合試薬はすべて販売されており、さまざまな顧客の多様なニーズを満たしています。ニーズのある友人は、お問い合わせください。
参考文献：
[1] Kennedy、JP; Lindsley、CWピペラジマイシンAの合成に向けた進歩：非タンパク質性アミノ酸の合成とジペプチドへの加工[J]。Tetrahedron Lett。 2010,51,2493-2496.
[2] Zell, D.; Dalziel, ME; Gosselin, F.; et al. pan-RAF阻害剤ベルバラフェニブの効率的な第2世代製造プロセス[J]. Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 2338-2350.
[3] Beutner, GL; Young, IS; Ye, QM; et al. TCFH−NMI：困難なアミド結合形成のためのN-アシルイミダゾリウムへの直接アクセス[J]. Org. Lett. 2018, 20, 4218-4222.
[4] Dalidovich, T.; Mishra, KA; Aav, R.; et al.ウロニウムベースのカップリング試薬によるアミドのメカノケミカル合成：ビオチン[6]ウリル[J]のヘキサアミド化法。ACS Sustainable Chem. Eng. 2020, 8, 15703-15715.
[5] Luis, NR.; Chung, KK; Vosburg, DA; et al. アミド結合形成を超えて：エステル化試薬としてのTCFH[J]。Org. Lett. 2023.
[6] De La Rosa, MA; Miller, JF; Samano, V.; et al. HIV治療に有用な化合物。WO 2020178767 A1, 2020.
