Boc無水物の応用

Boc無水物の応用の紹介

Boc 酸無水物はジ-tert-ブチルジカーボネートとも呼ばれ、分子式は C10H18O5、分子量は 218.25、沸点は 185.2°C です。その構造式を図 1 に示します。

図1

Boc酸無水物は、有機合成においてtert-ブトキシカルボニル保護基としてよく使用され、特にアミノ酸のアミノ基の保護に使用されます[1]。医薬品、タンパク質およびペプチド合成、生化学、食品、化粧品など、さまざまな製品の合成に広く使用されています。この記事では、Boc酸無水物がBoc保護基を導入および除去する方法とメカニズムについて簡単に紹介します。

Boc保護基の導入

Boc 無水物を使用してアミノ基に Boc を付加する方法は多数あります。一般的に使用される無機塩基は NaOH と NaHCO3 です。有機塩基はトリエチルアミンなどです。溶媒はジオキサン、水、アルコールであることが多いです。求核性の低いアミンには、触媒として dmap を追加する必要があります。

例えば、Joseph A.は、2-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)エチル-1-ケトンとBoc酸無水物を有機塩基トリエチルアミン下で室温で一晩撹拌すると、ほぼ定量的な収率でBoc保護基を持つ生成物が得られることを報告した。反応条件は穏やかで、収率は高い[2]。

図II

スルホンアミドの基質はスルホニル基の強い電子吸引効果によりアミノ基の求核性が高くない可能性があるため、図3のようにBoc [3 ]上で反応を触媒するために触媒量のdmap（4-ジメチルアミノピリジン）を添加する必要があります。

図3

基質が同時に2つのアミノ基を含む場合、Boc反応は選択的になることが多い[4]。例えば、図4では、Boc無水物は重曹塩基性条件下で97％の収率で脂肪族アミンに単一Bocである。これは、脂肪族アミンの塩基性と求核性が芳香族アミンよりも強いためであり、芳香族アミンのオルト位のハロゲン塩素は弱い電子吸引基であり、芳香族アミンの求核性をさらに低下させる。

図4

さらに、文献調査により、メタノールやエタノールなどのプロトン性溶媒中では、一部の脂肪族または芳香族アミンは塩基を添加せずに高収率でBoc化生成物を得ることができることがわかっています[5]。たとえば、図5に示すように。

図5

著者らは、プロトン性溶媒の存在下では、Boc 無水物がアルコールと水素結合を形成し、カルボニル基を活性化するというメカニズムの可能性を提唱しました。図 6 に示されています。

図6

エタノールを溶媒として使用する場合、アルカリなしで Boc を添加することに加えて、Z-OSu または Fmoc-OSu と反応して対応する保護基を付加することもできます。

Boc保護基の脱保護

Boc保護基は酸に敏感な基です。液相ペプチド合成では、TFAまたは50％TFA（TFA：CH2Cl2 = 1：1、v/v）を使用してBocを除去できます。固相ペプチド合成では、TFAはいくつかの副反応（得られたアミンのトリフルオロアセチル基など）を引き起こすため、1〜2M HCl /有機溶媒がよく使用されます。一般的には、HCl /ジオキサンがより一般的です。脱保護の反応式を図7に示します。

図7

酸性条件下では、脱保護のメカニズムは図 8 に示されています。プロトン酸は tert-ブトキシカルボニル基を活性化し、二酸化炭素を放出して対応するアミンと tert-ブチルカチオンを生成します。tert-ブチルカチオンが転位するとイソブテンが生成されます。システムにアルコールまたはカルボン酸が含まれている場合、tert-ブチルカチオンによって捕捉され、対応する副生成物が得られます。

8の字

この記事では、Boc 無水物の特性について簡単に紹介するとともに、導入および除去のための Boc 保護基として使用する場合の注意事項についても説明します。

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参照:

[1] チャンケシュワラ、S. V.チャクラボルティ、AK 組織。レット。 2006、8、3259-3262。

[2] 新しい、X。ジョセフ、A. Bioorg。続けてください。化学。 Lett、2010、20、4812-4815。

[3] Li, J. ; Smith, D. ; Wong, HS ; Campbell, JA ; Meanwell , NA ;

シンレット、2006年、5、725-728。

[4] WO2012/22792、2012年、A1。

[5] ティラユット、V.テラヘドロンレット。2006、47、6739-6742。