効率的な触媒DMAPの適用

効率的な触媒DMAPの応用の紹介

アシル化は最も一般的な有機化学反応の1つであり、アシル化反応に一般的に使用される触媒はピリジンとトリエチルアミンです。 1967年、リトビネンコらは、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）がm-クロロアニリンのベンゾイル化反応を触媒するために使用され、触媒としてのピリジンと比較して反応速度が約104〜105倍増加することを発見しました。 そのため、4-ジメチルアミノピリジンは、新しいタイプの高効率アシル化触媒として、ますます多くの人々の支持を集めています。 さらに、DMAPは、エーテル化反応、エステル化反応、アルキル化反応、アルコールのヒドロキシル保護反応など、多くの反応に重要な触媒効果があり、分析化学、有機合成、薬物合成、農薬、染料、香料化学、高分子化学などの分野で幅広い応用の見通しがあります。

DMAPは、触媒として、反応速度が速い、反応条件が穏やか、反応収率が高い、溶媒選択の範囲が広い、触媒使用量が少ないなど多くの利点があるため、「スーパー触媒」と呼ばれています[1]。

触媒として、DMAP は次のタイプの反応に適用できます。

1. アシル化反応

DMAPは、単純な反応物のアシル化反応を触媒するだけでなく、立体障害が高く、活性が低いアルコールやフェノールのアシル化反応の反応速度と収率を大幅に向上させることができます。触媒としてのDMAPは、多くのアシル化反応の収率を90％以上まで高めることができ、反応条件は穏やかで、室温で実現できます。

2. エステル化反応

カルボン酸とアルコールのエステル化反応は、高温で行う必要があります。DMAP触媒の作用により、室温で迅速に進行できます。例えば、アミノ酸のエステル化反応は高温で行う必要がありますが、高温ではラセミ化生成物が得られやすい場合、DMAPを添加すると、低温で急速にエステル化されるだけでなく、反応プロセス中に原料と生成物のラセミ化を回避し、反応収率を大幅に向上させます。

3. アルコールとフェノールのエーテル化

DMAP は、アルコールとフェノールのエーテル化反応を触媒するためにも使用できます。

例えば、DMAP を触媒として使用してアルコールとトリチルクロリドのエーテル化反応を触媒すると、収率が 20% ～ 30% 増加します。

DMAPを触媒としてフェノールとジメチルカーボネートの反応を触媒すると、毒性の高いジメチル硫酸の使用を回避できるだけでなく、反応を完了することができます。目的生成物の他に、副産物はCO2とメタノールであり、三重廃棄物は生成されません。その反応式は次のとおりです。

4. マクロサイクルの合成

DMAP はいくつかの天然大環状化合物の合成を触媒し、反応条件を大幅に改善できるだけでなく、収率と生成物の純度も大幅に向上します。

5. イソシアネート反応

カルボン酸とイソシアネートの反応は、ピリジンよりもDMAPの方がはるかに速い[2]。例えば、フェニル酢酸とフェニルイソシアネートをジクロロメタン中24℃で反応させると、DMAPは5分間反応を触媒し、収率は66％に達することができます。一方、ピリジンを反応の触媒として使用すると、反応は2時間続き、収率はわずか53％です。

この反応を利用すると、アンピシリン系抗生物質の合成に幅広く応用できる可能性があります。

抗腫瘍薬の合成におけるDMAPの応用

ガンボジック酸（ガンボジック酸）は、漢方薬ガンボジックの主な有効成分の1つです。さまざまな腫瘍に対して抗腫瘍活性があり、腫瘍細胞の阻害に対する選択性が非常に高く、正常な造血系や免疫機能に明らかな影響を及ぼしません。しかし、ガンボジック酸の水への溶解度は非常に低く、その薬効に影響を与えます。マトリンは、漢方薬ソフォラフラベセンスの主な有効成分の1つです。腫瘍細胞に対して明らかな阻害効果があり、正常細胞に損傷を与えないだけでなく、白血球数を増やして体の免疫機能を改善することもできます。マトリンの修飾誘導体も水溶性が優れています。このため、Hou Xuefeng、Chu Zhushengらは、ガンボジック酸とN-ベンジルマトリンをDMAPおよび1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩と反応させました。エステル化反応により、N-ベンジルマトリンガンボジック酸エステルが合成されました。DMAPの触媒効果により、反応はスムーズに進行し、反応条件は穏やかで、生成物の収率は高いです。

ビタミンEコハク酸塩[3]は、分子式がC33H54O5であり、乳がんや前立腺がんなどのさまざまな腫瘍細胞の増殖を抑制できますが、細胞毒性がなく、正常な細胞の増殖を阻害する効果があります。 Zheng YanshengとMo Qianは、ビタミンEと無水コハク酸からビタミンEコハク酸塩を合成するために、DMAPを触媒として使用しました。 DMAPは合成プロセスの触媒として使用され、消費量が少なく、触媒活性が高く、機器を腐食せず、環境を汚染せず、副反応が少なく、製造プロセスが簡単で、コストを削減できます。 これは、ビタミンEコハク酸塩の合成に優れた触媒であり、優れた産業発展価値と応用見通しを持っています。

抗生物質合成におけるDMAPの応用

メチルエリスロマイシンはマクロライド系の抗炎症抗菌薬です。エリスロマイシンに比べ、胃酸に対してより安定しており、経口吸収が良く、血中濃度が高く、ピーク値に達するのが早く（1時間～2時間）、半減期が長いです。青酸菌は強い抗菌作用があります。そのため、「黄金の胃薬」という賞賛の称号を持っています。トリ-O-アセチル化エリスロマイシン誘導体の調製は、メチルエリスロマイシンの合成における重要なステップの1つです。伝統的な合成方法は、ピリジンと無水酢酸の存在下で25℃で10日間反応させることであり、収率は95.2％です。梁亜、高素華らは、DMAP触媒を用いて25℃で24時間撹拌反応させ、トリ-O-アセチル化エリスロマイシン誘導体の合成を触媒し、収率は95.7%であった。従来の方法と比較すると、同じ温度で24時間しかかからず、反応速度は10倍に増加した。DMAPによるトリ-O-アセチル化エリスロマイシンの触媒合成は、従来の方法と比較して、簡便性、迅速性、高収率などの利点があることがわかる。

ベンゾイルフェノバルビタールは、化学的には1-ベンゾイル-5-エチル-5-フェニルバルビツール酸として知られ、鎮静剤フェノバルビタールの前駆体であり、それ自体が抗てんかん薬である[4]。フェノバルビタールと比較して、毒性が低く、副作用が少なく、投与量が少ないという特徴があります。フェノバルビタール銀塩と塩化ベンゾイルを使用して、無触媒の条件下でベンゾイルフェノバルビタールを合成した場合、収率はわずか20％です。Fan ChongguangとMa Fengは、フェノバルビタールと塩化ベンゾイルを原料として、DMAPを触媒として、トリエチルアミンを酸結合剤として使用しました。他の実験条件が同じ場合、収率は64％、含有量は99％でした。

除草剤合成におけるDMAPの応用

人々の除草剤に対する要求が高まるにつれて、農薬の収量を増やし、高効率生産を実現するために、より良い合成方法を見つける必要があります。アミノ酸アミド誘導体は、毒性が低く、汚染がなく、残留物がないことから、徐々に人々の注目を集めています。関連文献の報告によると、N-アシルアラニン誘導体は、高効率の殺虫、殺菌、除草の生物活性を持ち、その生物活性の範囲が広いため、ますます注目を集めています。その中でも、5-アリール-2-フランカルボン酸とその誘導体は、比較的高い除草活性を持つグループです。より高い活性を持つ新しい農薬のリード化合物を見つけるために、アラニンのN末端に5-o-クロロフェニル-2-フランカルボン酸を挿入し、そのC末端に置換アニリンを結合し、N、N'-ジシクロヘキシルカーボンジイミン（DCC）をアシル化の脱水剤として使用し[5]、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）を脱水促進剤として使用して反応速度を加速した。10の化合物を合成した。予備的な結果では、化合物が特定の除草剤を持っていることが示された。DMAPは合成プロセスで触媒として作用し、触媒的役割を果たし、反応時間を短縮し、反応速度を向上させます。

殺菌剤合成におけるDMAPの応用

ベンズイミダゾールとその誘導体は、農業用殺菌剤、植物ウイルス阻害剤、殺菌剤、防虫剤として広く使用されています。我が国の陳宏らは、酸結合剤としてトリエチルアミンを選択し、触媒としてDMAPを選択して、3種類のベンズイミダゾールフェノキシラクトースエステル化合物を合成しました。関連する実験結果によると、DMAP / Et3Nシステムは、生成物の収率が52​​.7％を超え、反応温度を下げ、反応時間を短縮する利点があります。生物学的活性は、その抗タバコモザイクウイルス活性が52.2％に達することを示しています。相間移動法と比較して、DMAPは高効率の触媒であることがわかります。

殺ダニ・殺菌剤のジニトロクロトン酸塩は、2つの異性体の混合物です。この製品は、Rohm＆Hassによって開発され、商業的に生産されています。製品の主な処方はWP、EC、DFであり、全身性殺菌剤と併用されます。2005年に米国のDow Chemical Companyがこの製品の欧州での登録を申請し、販売市場は主に欧州、米国、中東に集中しています。ジニトロクロトン酸塩の合成プロセスでは、反応温度が30〜40℃の場合、ジメチルホルムアミドやトリエチルアミンなどの触媒と比較して、4-ジメチルアミノピリジンが触媒として使用され[6]、反応結果が良好です。良好で、製品含有量は95.4％に達し、製品収率は85.6％に達します。

農薬合成におけるDMAPの応用

DMAP はアシル化触媒として、アシル化反応に対して強い触媒効果を持ち、農薬の合成プロセスで広く使用されています。

アセトホスは、1972年にサンドス社が研究開発したもので、主に果樹、トウモロコシ、野菜、アルファルファ、ジャガイモなどの作物に使用され、双翅目、半翅目、鱗翅目、鞘翅目などの作物を防除する。毒性が低く、高効率、広域スペクトル、非全身接触および胃毒性の有機リン系殺虫剤の一種である[7]。その高効率と低毒性のため、わが国の農薬業界の現状と非常に一致しており、市場見通しも広い。ピリメチオンの合成に関する初期の報告では、合成経路が長く、中間段階が多く、市場に重要な中間体が供給されていないため、工業生産が困難であるとされていた。その後の研究では、単因子実験を通じてピリメチオンの収量に影響を与える要因を調査し、ピリメチオンの合成に最適なプロセス条件を得た。合成プロセスでは、4-ジメチルアミノピリジンを触媒として使用すると、ドデシルベンジルアンモニウムクロリドやテトラブチルアンモニウムブロミドなどの触媒の触媒効果と比較して、反応収率が急速に増加し、生成物の収率は91％に達し、プロセス条件下での生成物の純度は74.0％となり、触媒効果の最良の効果を達成しました。4-ジメチルアミノピリジンの使用により、ピリメチオンの合成は高効率と高収率に達します。

有機リン系殺虫剤・殺ダニ剤キナルホスの合成法については多くの報告があるが、収率が低く、後処理が困難で、溶媒損失量が多いため、工業生産は非常に困難である[8]。効率は高いが、合成プロセスでは高価な溶媒が必要であり、工業生産も限られている。クエチアホスの合成研究では、クエチアホスの収率が低い主な理由の1つは、非極性溶媒を回収するときにクエチアホスが分解することであることがわかりました。クエチアホスエマルジョンの溶媒はキシレンであることを考慮して、DMAPを触媒として使用する合成方法の研究に焦点を当てています。関連する実験結果によると、この方法の反応サイクルは短く、条件は穏やかで、クエチアホスの収率は90％以上です。この合成方法では溶媒を蒸留する必要がなく、溶媒の損失と環境への汚染が大幅に削減され、合成プロセスの操作が簡単で、高温での生成物の分解を効果的に回避し、生産コストを削減します。

アシル化合成技術の向上に伴い、DMAPの範囲と量も徐々に増加しています。原料の入手が容易、合成が簡単、コストが低い、毒性が低い、悪臭がない、使いやすい、触媒効果が優れている、超効率的なアシル化触媒で安定して保存できるなどの特徴により、DMAPは有機合成反応でますます使用されています。現在、国内の主な問題は、

DMAPは高価であり、産業への応用は高くなく、経済的利益も大きくないため、その合成技術の研究を強化し、生産コストを削減し、用途を広げ、有機合成における応用範囲を拡大して化学品生産のニーズを満たす必要がある。

参考文献:

[1] 廖連安、郭奇玲. 4-ジメチルアミノピリジンの合成とその触媒有機反応[J]. 合成化学, 1995, 3(3): 215

[2] 李英. 効率的なアシル化触媒のクラスの紹介—ジアルキルアミノピリジン[J]. 化学試薬、1982、4(2): 88

[3] 曹光紅. 4-ジメチルアミノピリジンの合成と応用[J]. 湖北化学工業、1994年、2:16

[4] 楊海康、李文霞、他4-ジメチルアミノピリジンの合成法の改良[J].化学試薬、1990年、12(1):56

[5] 李宝青. 効率的なアシル化触媒4-ジメチルアミノピリジンの合成 [J]. Chemical World, 1992, 8:344

[6] King HとWare L L. 4-チオピリドンと派生物質[J].J Chem Sot、1939、873

[7] 曽文平、段向生、聶平、他「ピリミホスの合成と応用[J]」湖南化学工業、2000年、30(2):17

[8] 于天祥、銭永芳、他. ピリミジノキソンの触媒合成[J]. 1988, 27(5): 16