混合無水物法によるアミド合成の簡単な紹介

混合無水物法によるアミド合成の簡単な紹介

混合無水物法は 1950 年代初頭に開発されました。アシルアミノ酸とジフェニルリン酸の混合無水物から始まり、ジベンジルリン酸との混合無水物、そして安息香酸との混合無水物。 ベンジルオキシカルボニルアミノ酸と安息香酸によって形成される混合無水物が、副産物であるアミノ成分と反応すると、アミノ成分のベンゾイル化が形成されます。この副反応を抑制するために、電子密度がより高い、またはカルボキシル炭素原子上の立体障害がより大きい他のカルボン酸で形成された混合無水物が後に使用されました。一方、Wielnad と Boisosnnas は、アシルアミノ酸のトリエチルアミン塩と同等のクロロギ酸エチルとの反応を開発して混合無水物を形成し、アミノ成分で高いペプチド収率を得ることができます。イソブチルとの反応によって形成される無水物クロロギ酸を使用するとさらに収率が向上します。これは混合無水物法であり、後にペプチド合成に成功し、広く使用されるようになりました。混合無水物法は次のように導入されます。

(1) クロロギ酸法: 主な用途は、カルボン酸をクロロギ酸エチルまたはイソブチルエステルと反応させて混合無水物を形成し、その後アミンと反応させて対応するアミドを得るというものです。この反応において、酸の A サイトが障害を受けていたり、電子吸引基を持っていたりすると、混合無水物の段階で反応が停止してしまうことがあります。しかし、加熱するとその反応が促進される可能性があります。この反応は、非置換アミドの合成にも使用できます。

(2) カルボニル ジイミダゾール法: カルボニル ジイミダゾール (CDI) を使用してカルボン酸と反応させ、高活性のアシルイミダゾールを取得します。多くのアシルイミダゾールは一定の安定性を持っており、場合によっては分離することができます。しかし、一般的に言えば、分離する必要はなく、反応溶液はアミンと直接反応して対応するアミドを製造します。カルボニルジイミダゾールとメチルトリフレートの反応によって得られるジメチル化トリフルオロメタンスルホネート（CBMIT）が文献に報告されています。 ) より優れた結露性能を持っています。このタイプの反応では、CDI または CBMIT が過剰なアミンと反応して副生成物である尿素が得られるため、その量は 1 当量に厳密に制御する必要があります。

(3) 塩化スルホニル法: もう 1 つの一般的に使用される方法は、カルボン酸と塩化スルホニルを使用してカルボン酸-スルホン酸混合無水物を生成し、これがアミンと反応して対応するアミドを得る方法です。 。一般的に使用される塩化スルホニルには、メタン スルホニル クロリド (MsCl)、p-トルエンスルホニル クロリド (TsCl)、およびニトロベンゼン スルホニル クロリド (NaCl) が含まれます。 p-ニトロベンゼンスルホニルクロリドは電子吸引性があるため、酸と反応すると活性が高くなります。 混合酸無水物、一般的な2級アミンや3級アミン、さらには立体障害の大きいアミンでもスムーズに反応できます。

(4) Boc 無水物法: 酸と Boc 無水物を反応させて得られる混合無水物をアンモニアと反応させて、対応する一級アミドを得る。

(5) ジフェニルホスフィニルクロリド法: 酸とジフェニルホスフィニルクロリドにより混合酸無水物を得て、アンモニアと反応させて対応するアミドを得る。 Ph2P(O)Cl は、ジフェニルホスフィン無水物 (DPP) を形成することでカルボン酸を活性化します。混合無水物は、求核試薬がカルボニル基を攻撃する可能性が高いため、合成において 2 つのカルボン酸の混合無水物よりも利点があり、これにより 2 つのカルボン酸混合無水物が反応する際の位置選択の問題が解決されます。また、混合無水物は求電子力が強いため、混合無水物の生成が早く、反応時間が短縮される。 DPP はアルキルカルボン酸のアミドの調製に使用でき、一級アミンの収率は二級アミンの収率よりも高くなります。

(6) 2,4,6-トリクロロベンジル酸塩化物法: 酸および塩化 2,4,6-トリクロロベンゾイルと反応させて混合酸無水物を取得し、次にアンモニアと反応してアミドを取得します。

混合酸無水物法の利点は、方法が簡単で、反応速度が速く、高純度のペプチドが比較的容易に得られ、一般に収率が良いことである。また、クロロギ酸試薬の調製は難しくなく、安価です。経済的な観点から見ると、混合無水物法はペプチドを大量に調製するための最も安価な方法であると言え、より一般的に使用される方法でもあります。