一般的に使用される縮合剤の反応機構と副生成物

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導入

縮合剤は広く使用されています。製薬産業の発展に伴い、ポリペプチド試薬、タンパク質、高分子材料、有機合成において縮合剤が使用される機会が増え、その需要も年々増加しています。端的に言えば、縮合剤は酸とアミンを結び付ける役割を果たします。一般的に使用される縮合剤は、通常、次のカテゴリに分類されます。

1.1 カルボジイミド縮合剤: DIC、DCC、EDCI など

1.2 オニウム塩縮合剤: HATU、HBTU、HCTU、TBTU、HAPyU、BOP、PyBOP など

1.3 有機リン縮合剤: DPP-Cl、DPPA、MPTA、BOP-Cl、T ₃ P、T ₄ P など

1.4 他の種類の縮合剤: カルボニルイミダゾール CDI、混合酸無水物の調製方法、ジオキシムシアニド酢酸エチル誘導体、ジフェニルシランなど

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各種縮合剤の縮合機構と副生成物

2.1 カルボジイミド縮合剤

このタイプの縮合剤の反応機構は同じで、すべての酸とカルボジイミドが反応して活性中間体を形成し、その後アミノ基またはヒドロキシルの求核攻撃により縮合生成物が形成されますが、カルボジイミド縮合剤は不溶性の活性中間体を形成します。有機溶媒に可溶（ただし、有機溶媒には可溶）。アルコールから）尿素の副産物として。カルボジイミド縮合剤を使用するとキラル化合物のラセミ化が起こるため、キラル化合物の縮合には使用できません。

このタイプの縮合剤を使用するには、通常、4-N, N-ジメチルピリジン (DMAP)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt) などのアシル化触媒または活性化剤の添加が必要です。これは主に反応によるものです。第一段階のカルボジイミドへの酸の付加中間体は安定ではありません。アシル化触媒なしで対応する活性エステルまたは活性アミドに変換されない場合、特にEDCIを使用する場合、HOBtと組み合わせて使用​​されることが多く、それ自体が対応する安定な副産物である尿素に再配置されます。カルボジイミド縮合を使用する場合、添加順序は通常、最初に酸とアミンを系に添加し、最後に縮合剤を添加します。カルボジイミド縮合反応のほとんどは熱反応であるため、供給は通常、氷水浴条件下で行われます。

DCC の凝縮を例に挙げます。

通常、この種の反応で酸との中間状態が生成される場合、求核元素 (アミンまたはヒドロキシル) が存在しない場合、中間状態の再配列が起こることがよくあります。

多くの場合、添加の順序が間違っていると、得られる副生成物は尿素の構造を持つだけでなく、再配列によって生成される他の不純物も見つかります。

2.2 オニウム塩縮合剤

オニウム塩縮合剤は反応性が高く、一般にカルボニウム塩縮合剤とホスホニウム塩縮合剤の２つに分類されます。カルベニウム塩縮合剤には、HATU、HBTU、HCTU、TBTUなどが属します。 HAPyU、BOP、PyBOPなどはホスホニウム塩縮合剤であり、反応機構は同じです。

2.2.1 カルボニウム塩縮合剤

一般的に使用されるカルボニウム塩の縮合剤には、HATU、HBTU、TBTU などが含まれます。これらの縮合剤は活性が高く、追加の HOBt や HOAt を添加する必要がない場合が多いですが、コストも高くなります。このタイプの縮合剤は、局所的な濃度が不均一であると副生成物を生成します。したがって、反応中、一般的な添加順序は、溶媒に酸、アルカリ、HATU を添加し、均一に撹拌してからアミンを添加することです。副産物を避けてください。 HATUを例に挙げると、まず酸は塩基の作用下で求核剤を形成し、カルボカチオンを攻撃して中間状態のアシルオキシカルボカチオンを形成します。次に、この活性中間体はベンゾトリアゾロキシ基によって攻撃されて、活性エステルとアミンを形成します。求核試薬はアミンのエステル交換反応と同様に活性エステルを通過し、標的生成物と副生成物 HOBt を生成します。その仕組みを下図に示します。

2.2.2 ホスホニウム塩の縮合剤法

このタイプの縮合剤の主な作用メカニズムは、アルカリ条件下でカルボキシルアニオンが縮合試薬を攻撃して対応するアシロキシリンカチオンを生成し、その後活性中間体がベンゾトリアゾール基によって攻撃されて活性エステルを形成することです。アミド結合を形成する利点は、反応条件が穏やかで縮合速度が速いことです。低活性な酸・アミン縮合反応に応用できます。 PyBOP を例にとると、その作用メカニズムは次の図に示されています (カーボン ホスホニウム塩と同様)。

2.3 有機リン縮合剤

これらのタイプのリン酸エステルおよびホスホラミド縮合剤の中で、最も一般的に使用されるのは、T ₃ P および BOP-Cl です。反応プロセスでは、主に混合無水物の中間状態を経て縮合が起こります。

2.3.1 BOP-Cl はアミノ酸の合成に特に適しています。収量が高く、ラセミ化が容易ではありません。ただし、アミンの反応性が低い場合にはアシル化オキサリジンが得られることが多いものの、BOP-Cl の溶解度は比較的低いという欠点があります。反応時間が長く、通常は DMF 中で行われるため、生産用途にある程度の影響があります。反応機構は以下の通りです。

2.3.2T ₃ P (n-プロピル無水リン酸) および T P はエピマー化をよく阻害します。反応機構は以下の通り₄ P および T ₃ P (n-ブチルリン酸無水物) を酢酸エチル、アセトニトリル、または DMF に溶解します。溶解性が良く、後処理が容易です。大規模生産でよく使用されます。副生成物は水洗により簡単に除去できます。 α-キラル中心を含むカルボン酸基質の場合、T ₄

2.4 その他の種類の縮合剤

縮合剤には他にもカルボニルイミダゾールCDI、混合酸無水物の調製、ジオキシムエチルシアセテート誘導体、ジフェニルシランなどがあります。ここでは一つ一つ説明しませんが、主にCDIについて紹介します。

CDI (カルボニルジイミダゾール) は通常、THF とジクロロメタン中で使用されます。アセトニトリルおよび DMF システムが使用される場合もあります。ただし、DMFで使用する場合は温度管理が必要です。温度が高い場合、酸と CDI の反応によって生成される中間状態がジクロロメタンと反応します。メチルアミンは反応して不純物を生成するため、CDI の量は多すぎてはならず、通常 1.1 ～ 1.2 当量です。ここで添加しすぎることはお勧めできません。添加しすぎると、後続のアミンが未反応の CDI と反応して不純物が生成されます。反応プロセスは、まず酸がカルボニル炭素を求核的に攻撃し、イミダゾール分子を放出して不安定な中間体を生成します。イミダゾールはカルボニル炭素を攻撃して活性カルボニルイミダゾールを生成し、同時に二酸化炭素とイミダゾールを放出します。最後に、求核性アミンを加えてカルボニル炭素を攻撃し、イミダゾールを放出してアミドを生成します。のプロセス。一般に、供給順序は次のとおりです。酸を溶媒に溶解し、CDI を添加し (ガス放出プロセスを伴う)、一定期間撹拌して中間状態を生成し、その後アミンを添加します。活性の低いアミンの場合は、加熱することを選択できます。 CDIは湿気を吸収しやすいため、防湿保管・使用には注意が必要です。反応により副生するイミダゾールは水に溶けやすく除去が容易なため、生産現場でも広く使用されています。反応機構は以下の通りです。

この記事では一般的に使用される縮合剤についてのみ一般的に説明しており、その他の縮合剤については紹介しておりません。詳細については、今しばらくお待ちください。