ジベンジル N,N'-ジイソプロピルホスホロアミダイト

信頼性の高いリン酸化試薬—ジベンジル N,N'-ジイソプロピルホスホルアミダイト

タンパク質のリン酸化は生化学プロセスにおいて非常に重要な役割を果たします。リン酸基を導入する酵素をキナーゼ、リン酸基を除去する酵素をホスファターゼといいます。タンパク質のリン酸化は、多くの種類のアミノ酸 (タンパク質の主要単位) で発生しますが、その中でセリン、スレオニン、チロシンが主なリン酸化です。さらに、リン酸を含む官能基は、一部の小分子薬、特に2013年に発売された抗C型肝炎スター薬ソホスブビルや初期のヌクレオシド薬テノフォ・ウェイ、アデフォビルなどのヌクレオチド薬で非常に一般的な官能基です。さらに、遺伝子医薬品の台頭により、アンチセンスオリゴヌクレオチド医薬品（ASO）、核酸アプタマー医薬品（アプタマー）、低分子干渉RNA医薬品（siRNA）などの一部のオリゴヌクレオチド医薬品がFDAから承認されています。ノシナゲンナトリウムは注射1本あたり70万元の希少疾患薬だが、「魂の交渉」により1注射あたり3万3000元未満に直接値下げされた。国民医療保険交渉官による。このニュースが放送されるとすぐに、インターネットは混乱に陥りました。国民医療保険の交渉担当者を皆で応援し、患者家族も安堵した。しかし、あまり知られていないのは、現在世界で唯一の脊髄性筋萎縮症（SMA）治療薬がアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）薬でもあるということです（図1）。リン酸官能基は、いくつかの薬剤に非常に重要かつ重要な薬理活性を与えていることがわかります。

図 1 ソホスブビル (左) とノシナゲン ナトリウム (右)

医薬品合成においてリン酸官能基を導入するには多くの方法があります。一般的なリン酸化試薬には、オキシ塩化リン、塩化ピロホスホリル、クロロリン酸ジメチル、クロロリン酸ジフェニルなどが含まれます (図 2)。これらのリン酸化試薬にはそれぞれ長所と短所があります。オキシ塩化リンおよび塩化ピロホスホリルは、アルカリ条件下でアルコールと反応した後、加水分解されてリン酸基を得ることができます。これら 2 つの試薬の利点は、低価格で操作が簡単であることですが、欠点は、生成物に少量の同様の極性不純物が含まれることが多く、生成物の精製が困難であることです。アルコールをジメチルクロロホスフェートまたはジフェニルエステルと反応させてリン酸中間体を生成し、その後保護基を除去してリン酸官能基を取得することもできます。これら 2 つのリン酸化試薬によって生成されるリン酸中間体は、単離および精製できます。リン酸ジメチル中間体は通常、メチルエステルを除去するためにトリメチルブロモシランを使用する必要がありますが、これは一部の酸に敏感な基材には適していません。また、リン酸ジフェニル中間体は、フェニル基を除去する触媒として化学量論的な二酸化白金を必要とします。触媒量の二酸化白金やパラジウム炭素ではフェニル基を除去できないため、この合成方法は製造コストの観点からすると高価すぎます。

図 2 一般的なリン酸化試薬

この記事では、信頼性の高いリン酸化試薬であるジベンジル N,N'-ジイソプロピル ホスホルアミダイト (無色または淡黄色の油状物質) を紹介します。ジベンジル N,N'-ジイソプロピル ホスホルアミダイトは非常に酸に敏感です。この化合物の沸点が高い（130℃/0.55mmHg）ため、減圧蒸留による精製が非常に困難であるため、市場で販売されているジベンジル N,N'-ジイソプロピル ホスホルアミダイトの純度は通常高くありません。 。 98%以上。

図 3 ジベンジル N,N'-ジイソプロピルホスホルアミダイトとその応用

ジベンジル N,N'-ジイソプロピル ホスホルアミダイトを用いてリン酸基を導入する通常の方法は 3 つのステップに分かれています: (1) ジベンジル N,N'-ジイソプロピル ホスホルアミダイトとアルコールを 4 つの窒素アゾールまたは 4 つの触媒下で導入します。 ,5-ジシアノイミダゾールおよび他の弱酸、三価の亜リン酸中間体が生成されます。 (2) 亜リン酸中間体は酸化されて 5 価のリン酸ジベンジル中間体となり、分離精製できます。 (3) 2 つのベンジル基がパラジウム炭素接触水素化により除去され、リン酸官能基が得られます。上記のリン酸化試薬と比較して、ジベンジル N,N'-ジイソプロピル ホスホルアミダイトは、反応条件が穏やかで、操作が簡単で、中間体の精製が容易で、製造コストが低いという利点があります。

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