二重BOC保護選択除去法

Boc 基の保護は有機合成で広く使用されており、ペプチド合成でも広く使用されているアミノ保護基でもあります。特に固相合成では、Boc 基はアミノ保護によく使用されます。 Boc 基の除去には次の利点があります。酸分解により除去するのは簡単ですが、ある程度の安定性があります。酸分解中に生成されるものはtert-ブチルカチオンであり、その後イソブテンに分解されますが、これは一般に副反応を引き起こしません。ヒドラジン分解、および多くの求核試薬。接触水素化分解に対しては安定ですが、Cbzよりも酸に対してはるかに敏感です。したがって、Boc 基の除去は主に酸加水分解に基づいていますが、酸に敏感な基質は中性またはアルカリ性条件下でも除去できます。

ただし、基質内に選択的に除去する必要がある Boc 基が 2 つ以上ある場合には制限があります。ビス-Boc アミンによる 1 つの Boc の選択的除去に関する関連問題について説明します。

 

2 つの Boc アミンによる Boc の選択的除去方法

 

1. TMSOtf、過塩素酸マグネシウム、臭化亜鉛、その他のルイス酸
TMSOtf、過塩素酸マグネシウム、臭化亜鉛、およびその他のルイス酸は比較的穏やかであり、マルチ Boc 保護のための選択的除去剤として使用できます。反応温度と時間は基質に応じて制御されます。例を次の図に示します。

ビス-Boc アミンが Boc を選択的に除去する場合、ルイス酸の選択も非常に重要です。例は次のとおりです。

基質の目的生成物は化合物 A であり、臭化亜鉛を選択的に除去すると化合物 A と化合物 B の混合物が得られ、TMSOtf と過塩素酸マグネシウムを使用すると高純度の化合物 A が選択率よく得られます。

また、一部の基材では過塩素酸マグネシウムを使用して、1 つと 2 つの除去を組み合わせたものを行っています。現時点では、TMSOtf が良い選択ですが、TMSOtf の方が高価です。通常、TMSOtf効果を得るには、トリメチルブロモシランとヨウ化カリウムを組み合わせて使用​​します。反応の例は次のとおりです。

2.アルカリ性状態
酸に敏感な基材の場合、除去にアルカリ性条件を選択できる場合があります。たとえば、ナトリウム tert-ブトキシドまたはナトリウム メトキシドは、活性水素の N 上の Boc 保護基を除去できます。いずれかの選択的除去はアルカリ度の強さに依存します。たとえば、次の基質はナトリウム メトキシド/メタノール システムを使用して選択的に除去できます。

ただし、強アルカリ条件下では両方の基質が除去されるリスクがあり、炭酸カリウムの方が選択性が優れています。反応例は以下の通りです。

3.酸性条件
酸性条件は Boc 基を除去するための普遍的な条件ですが、Boc を選択的に除去する場合は 2 つの基が除去されるリスクが高く、低温での選択的除去には低濃度のトリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液が使用されます。さらに、2 つの不純物の除去を避けるために、反応プロセスを適時に監視してください。反応の例は次のとおりです。

 

 

まとめ

 

ビス-Boc アミンの選択的除去方法にはいくつかの制限がありますが、上記の方法の中から適切な除去方法を選択し、多数の並行実験を通じて適切な反応条件と反応時間を探索して目的の生成物を得ることが可能です。

参照:
1.組織プロセス解像度開発者2004、8、330-340
2. アメリカ化学会誌、1996 年、vol. 118、#9、p. 2301 - 2302
3. J.Org.Chem.2006,71,9045-9050
4. OPRD、2005、9、466-471
5. J.Org.Chem.2005、70-5869-5879
6. シンセ。コミューン、1989、19、3139
7. Tetrahedron Letters 45(2004) 905-906
8. ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、2013 年、vol. 56、#15、p. 6273 ～ 6277