新しいアジド化試薬の紹介

有機アジドは、窒素含有化合物を合成するための重要な中間体です。アジド基はほとんどの場合安定ですが、特殊な条件下では特有の反応性を示します。たとえば、有機アジドは同等の第一級アミンと反応し、シュタウディンガー反応に使用されます。アジドの光感受性は、リガンド-標的受容体の構造とその結合部位を研究するための光親和性標識にも広く使用されています。最近、Cu(I) 触媒反応は非常に信頼性が高いことが判明し、クリックケミストリー (リンクケミストリー) で広く使用されています。これにより、有機アジドと末端アルキンの 1,3-双極子反応 (ホイスゲン反応) が有機の中央段階に戻ります。化学合成の分野で。

有機アジドの合成方法は急速に発展しており、有機アジドの脱離基を用いた求核置換反応がより一般的に使用されています。ハロゲン化アリールとアリールジアゾニウム塩は求電子試薬として使用されます。前者は脱離基のパラ位またはオルト位に強力な電子吸引基を必要としますが、後者はアリール基が重いため基質として制限されます。窒素塩は反応性が高いです。中間体。触媒 Cu(II) を使用したトリフルオロメタンスルホニルアジド (TfN3) によるジアゾニウムの第一級アミンへの転移は、有機アジドを合成するための代替方法です。この方法は穏やかな反応条件下で実行され、変換に必要な反応は 1 段階のみであり、収率が高くなります。ただし、TfN3 は爆発性があるため、細心の注意を払って取り扱う必要があります。最近、イミダゾール-1-スルホニルアジド塩酸塩がジアゾニウム転移試薬として使用できることが報告されました。結晶性固体であり、80 °C (分解温度) 以下で安定であり、TfN3 とほぼ同じ反応性を持っています。

ミツルのグループは、2-アジド-1,3-ジメチルイミダゾリウム クロリド (ADMC) が 1,3-ジカルボニル化合物に対する有効なジアゾ転移試薬であることを報告しました。この反応では、唯一検出可能な副生成物である 1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン (DMI) が水に溶けやすく、反応液を水で洗浄することで除去できるため、ジアゾ化生成物は容易に単離され、より高い純度が得られます。ジアゾ化合物。

図1

ただし、ADMC は吸湿性があるため、合成中に分解能が低下します。対照的に、対応する 2-アジド-1,3-ジメチルイミダゾリウム ヘキサフルオロリン酸 (ADMP) は安定した結晶構造を持ち、解像度が高く、第一級アミンジアゾ能力に移行する傾向が強いです。衝撃感度試験と摩擦感度試験の結果、ADMP の爆発性は制御可能な範囲にあることがわかり、図 2 に示すように 200 ℃付近で ADMP の発熱分解が観察されます。これらの結果は、ADMP がその分解温度未満、できれば 100℃ を超えない温度で安全に使用できることを示しており、その方がより安全で信頼性が高くなります。

図2

ジアゾ転移実験を実行するには、ADMP とパラ置換アニリンを選択します。まず、塩基としてトリエチルアミンを使用して 4-メトキシ アニリンを実験します。反応は室温で円滑に進行し、対応する4-メトキシフェニルアジド化合物が得られます。この反応では、前述の 1,3-ジカルボニル化合物のジアゾ化反応と同様に、副生成物の DMI が検出できました (表 1)。 DMIは対象製品と極性が大きく異なるため、容易に分離できます。

表1

次に、TfN3 によるジアゾ化転写には適さない基質である p-アセトアニリドとの反応実験です。トリエチルアミンを塩基として使用すると、反応温度を 50℃まで 7 時間上昇させても、アジドの 8% しか得られず、効果は良好ではありません。実験により、強塩基や DBU などの有機塩基はこの反応には適さないことが示されていますが、ピリジンタイプの塩基の方が効果が高いことがわかっています。塩基としての DMAP の収率は 83% に達し、硫酸銅五水和物の添加は大きな影響を与えません。同時にアニリンとADMCを用いた実験も行ったが、ADMPよりも収率が低いという結果が得られた。

この反応の範囲を調査するために、塩基として DMAP を使用して、さまざまな第一級アミンを ADMP と反応させました。実験 1 ～ 13 (表 2) では、非置換アニリンおよび電子供与基を持つアニリンが室温で ADMP と反応し、両方とも対応するアジドが高収率で得られることが示されました。わずかに過剰なADMPを使用してモノハロゲン化アニリンと50℃で反応させると、生成物の収率も非常に高くなります。強力な電子吸引基 (アセチル、シアノ、ニトロなど) で置換されたアニリンも、過剰な ADMP を使用する DMAP の作用下で良好な収率を示しました。オルト二置換アニリンの場合、置換基の影響が大きくなります。立体障害に関係なく、ジメチル基を持つアニリンでは対応するアジドが良好な収率で得られましたが、ジクロロアニリンではおそらく求核性が低いため、アジドが 22% しか得られませんでした。 1-ナフチルアミンも、対応するアニリンと同様に反応します。

次に、ADMP と第一級アルキルアミンの反応を調べました。 DMAP と 2-フェニルエチルアミンの反応では、21% の収率しか得られず、79% のグアニジンが生成しました。塩基としてトリエチルアミンを使用すると、収率は 74% に増加しました。同様に、シクロヘキシルアミンのジアゾ化では、塩基としては DMAP よりもトリエチルアミンの方が優れています。 DMAP を塩基として使用すると、第 2 級アルキルアミンと第 3 級アルキルアミンの変換率が高くなります。

表2

研究により、反応における求核性の高い塩基は、生成された酸の中和とADMPの活性化という2つの機能を持つ求核性の高い一級アミンにより適していることが示されています（図3）。この考察に基づいて、塩基が第一級アミンよりも求核性が高い場合、塩基は最初に ADMP と反応して中間体 I を生成し、次にそれが第一級アミンによって置換されて中間体 II、ヘキサフルオロリン酸および塩基が生成され、中間体 II が分子内プロトンを生成します。転移により、対応するアジドが生成されます。第一級アミンが塩基よりも求核性が高い場合、第一級アミンは ADMP の a 位と b 位を攻撃し、それぞれグアニジンと対応するアジドを生成します。

画像3