新しいアジド化試薬の紹介

有機アジドは、窒素含有化合物の合成において重要な中間体です。アジド基はほとんどの場合安定していますが、特殊な条件下では特徴的な反応性を示します。例えば、有機アジドは、第一級アミンの等価物と反応し、シュタウディンガー反応に使用されます。アジドの光感受性は、リガンド標的受容体の構造とその結合部位を研究するための光親和性標識にも広く使用されています。最近、Cu(I)触媒反応は非常に信頼性が高く、クリックケミストリー（リンクケミストリー）で広く使用されていることがわかりました。これにより、有機アジドと末端アルキンの1,3-双極子反応（ヒュイスゲン反応）が、化学合成の分野で有機の中心的な舞台に戻ります。

有機アジドの合成法は急速に発展しており、有機アジド中の脱離基との求核置換反応がより一般的に使用されています。求電子剤としてはアリールハライドとアリールジアゾニウム塩が使用され、前者は脱離基のパラまたはオルト位に強力な電子吸引基を必要とし、後者はアリール基が重いため基質として制限されます。窒素塩は反応性の高い中間体です。トリフルオロメタンスルホニルアジド（TfN3）によるCu（II）触媒の助けを借りたジアゾニウムの第一級アミンへの転移は、有機アジドの合成の代替法です。この方法は、穏やかな反応条件下で行われ、変換には1段階の反応のみが必要であり、収率は高いです。しかし、TfN3は爆発性があり、細心の注意を払って取り扱う必要があります。最近、イミダゾール-1-スルホニルアジド塩酸塩がジアゾニウム転移試薬として使用できることが報告されています。結晶性固体で、80℃（分解温度）以下で安定しており、TfN3とほぼ同じ反応性を持っています。

充氏のグループは、2-アジド-1,3-ジメチルイミダゾリウムクロリド (ADMC) が 1,3-ジカルボニル化合物の効果的なジアゾ転移試薬であると報告しました。この反応では、唯一検出可能な副産物である 1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン (DMI) は水に容易に溶解し、反応物を水で洗浄することで除去できるため、ジアゾ化生成物は簡単に分離され、より純度の高いジアゾ化合物が得られます。

図1

しかし、ADMC は吸湿性があるため、合成時の分解能が悪いという問題があります。対照的に、対応する 2-アジド-1,3-ジメチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート (ADMP) は、より優れた分解能と第一級アミンジアゾ能力への転移傾向が強い安定した結晶構造を持っています。衝撃感度試験と摩擦感度試験では、ADMP の爆発性が制御可能な範囲内であることが示されており、図 2 では、ADMP の発熱分解が約 200 °C で観察されています。これらの結果は、ADMP は分解温度以下、好ましくは 100 °C を超えない温度で安全に使用できることを示し、より安全で信頼性があります。

図2

ADMPとパラ置換アニリンを選択してジアゾ転移実験を行います。まず、塩基としてトリエチルアミンを介して4-メトキシアニリンで実験を行います。反応は室温でスムーズに進行し、対応する4-メトキシフェニルアジド化合物が得られます。この反応では、上記の1,3-ジカルボニル化合物のジアゾ化反応と同様に、副産物DMIが検出されました（表1）。DMIは目的生成物と極性が大きく異なるため、簡単に分離できます。

表1

次に、TfN3によるジアゾ化転移に適さない基質であるp-アセトアニリドとの反応実験があります。塩基としてトリエチルアミンを使用した場合、反応温度を50℃に上げて7時間反応させても、アジドは8％しか得られず、効果は良くありません。実験では、強塩基やDBUなどの有機塩基はこの反応に適していないことが示されましたが、ピリジン系塩基の方が効果があることがわかりました。塩基としてのDMAPの収率は83％に達し、硫酸銅五水和物を添加しても大きな効果はありません。同時に、アニリンとADMCの実験も行われ、結果はADMPよりも収率が低いことでした。

この反応の範囲を調べるために、DMAP を塩基として使用して、さまざまな第一級アミンを ADMP と反応させました。実験 1 ～ 13 (表 2) では、非置換アニリンおよび電子供与基を持つアニリンが室温で ADMP と反応し、どちらも対応するアジドを高収率で生成することが示されました。わずかに過剰の ADMP を使用して 50°C でモノハロゲン化アニリンと反応させた場合も、生成物の収率は非常に高くなります。強い電子吸引基 (アセチル、シアノ、ニトロなど) で置換されたアニリンも、過剰の ADMP を使用した DMAP の作用下で良好な収率を示しました。オルト二置換アニリンの場合、置換基の影響は顕著です。立体障害に関係なく、ジメチル基を持つアニリンは対応するアジドを良好な収率で生成しましたが、ジクロロアニリンは求核性が低いためか、わずか 22% のアジドしか生成しませんでした。 1-ナフチルアミンも対応するアニリンと同様に反応します。

次に、ADMPと第一級アルキルアミンとの反応を調査しました。DMAPと2-フェニルエチルアミンの反応では、21％の収率しか得られず、79％のグアニジンが生成されました。トリエチルアミンを塩基として使用すると、収率は74％に増加しました。同様に、シクロヘキシルアミンのジアゾ化では、トリエチルアミンはDMAPよりも塩基として優れています。一方、第二級アルキルアミンと第三級アルキルアミンは、DMAPを塩基として使用した場合の変換率が高くなります。

表2

研究によると（図3）、反応中の高求核性塩基は、高求核性第一アミンにより適しており、生成された酸を中和し、ADMPを活性化するという2つの機能があります。この考察に基づくと、塩基が第一アミンよりも求核性が高い場合、塩基は最初にADMPと反応して中間体Iを生成し、次に第一アミンによって置換されて中間体II、ヘキサフルオロリン酸および塩基が生成され、中間体IIの分子内プロトン移動により、対応するアジドが生成されます。第一アミンが塩基よりも求核性が高い場合、第一アミンはADMPのaおよびb位置を攻撃し、それぞれグアニジンと対応するアジドを生成します。

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