トリチル保護基は立体障害が少なく、導入・除去条件が穏やかで、操作が簡便であり、高い安定性を示すため、多官能性化合物の選択的保護に特に適しています。さらに、トリチル保護基の導入は結晶化を促進し、結晶化による精製を容易にします。
1. はじめに
一般的なトリチル保護基には
、トリチル（Trt）、4-メトキシトリチル（MMT）、4,4'-ジメトキシトリチル（DMT）、4,4',4"-トリメトキシトリチル（TMT）などがあります（図1）。この一連の保護基は、アルカリ性条件下や求核剤存在下では比較的安定していますが、酸性条件下では容易に除去されます。酸性条件下での除去活性は、TMT > DMT > MMT > Trtの順です。この一連の保護基の導入方法と除去方法は概ね同様であるため、この記事ではTrtを例に挙げて説明します。
図1 一般的なトリチル系保護基の構造
2. 導入方法
トリチル保護基は、その顕著な立体障害のため、第一級アミンの保護に広く用いられています。その機能は、エチルトリフルオロアセテートやN-エトキシカルボニルフタルイミドと類似しており、第一級アミンを選択的に保護することができます。さらに、ペプチド合成において、トリチル保護は反応中のラセミ化を効果的に抑制するため、ヒスチジンを含むペプチドに特に適しています。
Trt保護基は、通常、アルカリ条件下でTrt-Clを用いて導入されます。これは最も一般的な方法の一つです。その他の方法としては、酸性条件下でTrt-OH（トリチルアルコール）とAc2Oを用いる方法、またはTMSCl/Et3N/Trt-Clの組み合わせを用いてトリチル基を導入する方法があります。例を図2に示します。
図2 トリチル導入の例
3. 除去方法
トリチル基は比較的安定していますが、酸に敏感な基であり、塩酸、TFA、酢酸などのさまざまな酸性条件下で簡単に除去されます。 Boc保護基も通常酸性条件下で除去されるため、異なる保護基の酸感受性に基づいた選択的な除去が可能です。たとえば、Trtは50％HOAc水溶液で簡単に除去できますが、Boc保護基は影響を受けません。 Sieberらは、Trt-His(Trt)-Lys(Boc)-OMe（図3）のTrtおよびBoc保護基の安定性を調査し、ヒスチジン側鎖のTrt保護基はα-アミノ基のTrt保護基よりも安定していることを発見しました。さらに、1N HCl/酢酸系では、Boc保護基は除去されますが、ヒスチジン側鎖のTrt保護基は影響を受けません。
図3 Trt-His(Trt)-Lys(Boc)-OMeにおけるTrtおよびBoc保護基の安定性に関する研究
さらに、トリチル基は以下の方法で脱保護することができます。
1. 還元的除去： Trt保護基は、Pd/C水素化（下図参照）やNa/NH3(l)などの還元条件下で除去できます。接触水素化では、Trtの除去率はO-BnやN-Cbzなどの他の保護基に比べて著しく低いため、異なる保護基の特性に基づいた選択的な除去が可能です。
図4 Pd/C触媒水素化によるTrt除去
さらに、チャンドラセカール研究チームは、N-Trt保護をN-Boc保護にワンステップで変換する方法を開発しました。Pd(OH)2/CとPMHS（ポリメチルハイドロジェンシロキサン）の作用により、N-Boc化合物をワンステップで高効率かつ幅広い基質範囲で合成することが可能になりました。
図5 N-Boc保護の一段階合成
2. ルイス酸による除去：プロトン酸に敏感な基質の場合、ZnBr₂、BF₂・Et₂Oなどのルイス酸は効果的な脱保護試薬です。例えば、BF₂・Et₂O/Me₂SiH/HFIP（ヘキサフルオロイソプロパノール）系では、迅速かつ効率的な除去が可能です。
図6 MMTのルイス酸脱メチル化
3. CAN（硝酸アンモニウムセリウム）試薬による除去： CAN試薬は、一電子移動によってトリルトリウムを除去し、アミノ基をアミノアニオンに変換します。このプロセスでは、遊離アミンを得るために酢酸などの酸が水素プロトンを供給する必要があります。さもなければ、原料は再生されてしまいます。
図7: CAN試薬によるTrt除去
トリチル保護基は、導入と除去が容易なため、ヌクレオシドやペプチドの合成に広く用いられています。立体障害のために選択性に優れる一方で、特定の反応には制限があります。例えば、ほとんどのトリチルアミノ酸は、混合無水物法やアジド法ではアミド結合を構築するのが難しく、トリチルアミノ酸エステルも立体障害が大きいため加水分解が困難です。
そのため、様々な保護基の特性を深く理解した上で、研究者は特定の反応条件や分子構造の特性に基づいて最適な保護戦略を選択し、目的化合物を効率的に合成することができます。
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