1. はじめに
モノアシル基は、ペプチドや医薬品の合成において広く用いられる多様なアミノ保護基です。中でも、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基が最も一般的に用いられています（図1）。特にトリフルオロアセチル基は、その簡便な除去法と直交保護戦略への適合性から、ペプチド合成において非常に好まれています。
図1 一般的なモノアシル保護基
アセチル基およびベンゾイル基は強力な電子吸引基を欠いており、除去には通常厳しい加水分解条件が必要であり、ポリペプチドのラセミ化や他の保護基の脱離を引き起こしやすい。そのため、その応用範囲には一定の制限がある。
2. 非ハロゲン化アシル基
トリフルオロアセチルは強い電子吸引性を有するため、ベンゾイルやアセチルとは性質が大きく異なります。そのため、本稿ではベンゾイルとアセチルを非ハロゲン化アシル基として分類し、統一的に説明します。
1. 導入法
(1) 従来法：
従来のアシル基導入法では、通常、酸無水物／塩化アシルを用いて塩基存在下でアシル化反応によりアシル基を導入するか、縮合試薬の促進下でカルボン酸とアミンのカップリング反応によりアシル基を導入します。アセチルを例に挙げると（図2）、塩化アセチルと無水酢酸の導入法は以下のとおりです。
図2 アセチル基の導入方法
（2）特殊法：
① アミド法
パサーレらは、修飾タングステン酸触媒を用いたアミド基転移反応を開発しました。修飾タングステン酸触媒の作用により、アミドとアミン化合物を反応させ、新たなアミド化合物に変換します（図3）。この方法は、様々な芳香族アミドおよび脂肪族アミドに適用でき、反応条件が穏やかで効率が高いことが知られています。
図3 修飾タングステン酸塩触媒によるアミド基転移反応
②N-アシルベンゾトリアゾール法
Aghaらは、新たなアシル導入法を開発しました。アシルベンゾトリアゾールをアシル化剤として用いることで、水やn-ブタノールなどの環境に優しい溶媒中で、保護されていない芳香族／脂肪族ジアミンを選択的にモノアシル化することができます。同時に、脂肪族ジアミンを徐々にアシル化することで、非対称ジアミドを合成することもできます（図4）。
図4 非対称ジアミドの合成
2. 脱アシル化法：
アミド結合の安定性は比較的高いため、温和な条件下での脱アシル化はより困難です。エステル基の加水分解と比較して、アミド基の加水分解はより強い条件を必要とすることがよくあります。
（1）従来の方法：
一般的に、アシル基は強酸性／強アルカリ性条件下での高温反応によってのみ除去できます。ベンゾイルを例に挙げると（図5）、脱アシル化はそれぞれ酸性条件とアルカリ性条件で行われます。
図5 ベンゾイル基の除去方法
（２）特殊法：
①臭化アンモニウム法
清水らは、臭化アンモニウムとエチレンジアミンの相乗作用を利用した、高収率で様々な官能基に適合するマイクロ波支援脱アシル化法を開発した（図６）。
図6 臭化アンモニウムとエチレンジアミンの相乗的脱アシル化
② アンモニア法：
曽教授らの研究チームは、アンモニアを脱アシル化試薬として用いる穏和な脱アシル化法を開発しました。反応条件は穏やかで、収率も高く、様々な置換インドールなどの一連の化合物に適用可能です（図7）。
図7 アンモニア脱アシル化反応
3. ハロアシル
ハロアセチル基はハロゲン原子の影響下でより容易に除去されます。その中でも代表的な保護基であるトリフルオロアセチルは、弱アルカリ条件下で除去できるため、ペプチド合成や医薬品合成において広く利用されています。
1. 導入法
(1) トリフルオロ酢酸無水物（TFAA）：トリフルオロ酢酸無水物は活性が高く、通常は低温と塩基の存在が必要です（図8）。一般的なトリフルオロアセチル化試薬ですが、Tfaに導入すると、キラル中心のラセミ化やペプチド結合の切断などの副反応を起こしやすいという欠点があります。
図8 Tfaに導入されたトリフルオロ酢酸無水物
（2）トリフルオロ酢酸（TFA）：トリフルオロ酢酸無水物やトリフルオロアセチルクロリドと比較して、トリフルオロ酢酸は沸点が高く、用途が広い。マイクロ波加熱条件下では、置換アニリンのトリフルオロアセチル化に使用できる（図9）。また、古典的なカルボン酸-アミン縮合反応によって導入することも、キシレン中で加熱することにより芳香族アミンを直接トリフルオロアセチル化することもできる。
図9 Tfaに導入されたトリフルオロ酢酸
(3) トリフルオロ酢酸エチル：トリフルオロ酢酸エチルはペプチド合成において広く用いられており、THF中0℃でアミンと反応させることで得られる。立体障害の影響により、この試薬は第二級アミンの存在下でも第一級アミンを選択的に保護することができる（図10）。同じ第一級アミンであっても、アルキル基の種類によって反応効果が異なる。例えば、tert-ブチルアミンとイソブチルアミンが共存する場合、立体障害の少ないイソブチルアミンと優先的に反応する（98%を占める）。
図10 Tfaのエチルトリフルオロ酢酸への導入
（４）アシルオキシホスホニウム塩：ヨウ素／臭化アシルオキシホスホニウム塩は、トリフルオロ酢酸ナトリウム／トリフェニルホスフィン／ヨウ素またはトリフルオロ酢酸／トリフェニルホスフィン／NBSにより調製し、次いでアミンにより攻撃されてトリフルオロアセトアミドを与えた（図１１）。
図11 アシルオキシホスホニウム塩のTfaへの導入
（5）その他の試薬：
導入されている試薬の多くは、トリフルオロ酢酸／トリフルオロ酢酸無水物の誘導体です。アシルイミダゾール、アシルベンゾトリアゾールなどの脱離しやすい基を持つ誘導体を合成し、アミンと反応させて対応するアミドを得ます。
2. 除去方法：
トリフルオロアセチルの除去方法は比較的穏やかで、強酸性条件下でも比較的安定です。Boc、Z、Trt、Allocなどの保護基と互換性があります。一般的に用いられる除去方法は以下のとおりです。
（1）Na₂CO₂（K₂CO₂）/MeOH/H₂O（図12）
図12 Tfaの炭酸塩除去
（２）ヒドラジン水和物／メタノール
図13 ヒドラジン水和物によるTfaの除去
（3）その他の方法：
上記の脱アシル化法に加えて、NaOH水溶液、1Mピペリジン水溶液、NaBH4 / EtOHなどのいくつかの穏やかな除去方法があります。
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