1. イナミド（趙試薬）
アルキナミド縮合試薬は、趙俊鋒教授によって開発された非ラセミ化縮合試薬の一種であり、総称して趙試薬と呼ばれています（代表的な化合物を図1に示します）。これらの試薬が関与する縮合反応は、追加の触媒を必要とせず、空気および水に対する耐性に優れています。目的のアミドは中性付近の条件下で得られるため、アルカリによるラセミ化の問題を回避できます。趙試薬は、「2段階ワンポット」合成戦略（図2）を通じて、アミド、マクロライド、チオアミドなどの活性分子の構築に成功しています。詳細については、「新型の高効率非ラセミ化アルキナミド縮合試薬」をご覧ください。
図1 趙試薬
図2 Zhao試薬による縮合反応
2. アレノン
趙俊鋒教授の研究グループは、ケトンを介したアミド結合法を開発しました。この方法は、アミド結合構築のための新たなソリューションを提供します。この方法は、追加の触媒や添加剤の関与を必要としません。その反応経路は、カルボン酸とケトンの反応によりエステル中間体を生成し、その後アミンと反応させて対応するアミド生成物を得るというものです。これにより、ラセミ化のリスクを回避し、その他の副反応の発生を低減します。同時に、様々な天然アミノ酸および非天然アミノ酸への幅広い適応性を示しています。（図3）
図3 フェニルアレノンを介した縮合反応
3. オキシマシリーズ
オキシマは、縮合反応において従来のベンゾトリアゾール試薬を凌駕する画期的な利点を有することが証明されたため、科学者の注目を集め、高効率、ラセミ化なし、爆発リスクなしといった特徴を持つ一連のオキシマ誘導体が開発されました。下図は、ラセミ化を起こさない代表的なオキシマ系誘導体を示しています（図4参照）。反応後のオキシマ副産物はリサイクル・再生が可能で、対応する誘導体に再生できるため、化学廃棄物の排出量を最小限に抑えることができます。現在、オキシマ系誘導体は、アミドやエステルなどの重要な構造単位の構築に成功しています。詳細な紹介については、「Boc-オキシマ：「一剤二効」で新たなグリーン合成システムを構築する」をご覧ください。
図4 オキシマ誘導体
4. TCFH-NMI
N,N,N',N'-テトラメチルクロロホルムアミジンヘキサフルオロホスフェート（TCFH）とN-メチルイミダゾール（NMI）の組み合わせは、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社が開発した高効率のアミド縮合システムです。この黄金の組み合わせは、反応性の高いN-アシルイミダゾリウム塩をその場で生成することで縮合反応を促進します（図5参照）。適用可能な基質の範囲が広く、ジアステレオ異性化が起こらないなどの技術的利点があり、特に低活性アミンや立体障害の大きいカルボン酸を含む縮合反応に適しています。詳細については、「効率的な酸-アミン縮合のための黄金の組み合わせ：TCFH-NMI」をご覧ください。
図5 TCFH-NMIを介した縮合反応
5. シャンシャン試薬
CMPI（2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨウ化物）は、向山試薬とも呼ばれ、操作が簡便で後処理も容易なため、商業価値の高い縮合試薬です。CMPIを用いた縮合反応は、通常、弱アルカリ性条件下で行われます。カルボン酸を活性化してカルボン酸エステルを形成し、その後、求核攻撃によるアミノリシス反応およびアルコーリシス反応を起こし、鍵となる構造単位を効率的に構築します。また、優れた官能基適合性とラセミ化抑制能も備えています（図6）。
図6 向山試薬による縮合反応
6. NDTP
王睿院士の研究グループが開発した5-ニトロ-4,6-ジチオシアナトピリミジン（NDTP、図7）は、温和で入手しやすく、リサイクル可能な新しい縮合試薬です。NDTPはカルボン酸からアシルチオシアネート中間体を形成します。この中間体は高い安定性とアシルクロリド様活性を有し、その後、アミン/アルコール試薬によって分解され、ラセミ化を起こさずに速やかに結合を形成します（図8）。注目すべきは、NDTPを介したエステル化反応において、温和な条件下では1分でエステルを形成できることです。
図7 NDTP構造
図8 NDTP媒介縮合反応
7. T3P
n-プロピルホスホン酸無水物（T3P）とピリジンの穏やかな組み合わせが、アミド結合を構築するために開発されました。このシステムは、ラセミ化し易い様々な基質のカップリング反応を促進し、高収率かつ高エナンチオ純度のアミドを得ることができます。現在、T3Pは監視対象化学物質に指定されており、輸送、使用、保管などが制限されています。代替として、n-ブチルホスホン酸無水物（T4P）は、同等、あるいはそれ以上の反応効率と立体制御能を提供します（図9）。
図9 T3PとT4Pの構造式
8. その他の試薬
上記の主流試薬に加えて、シラン、無水ホウ酸などの一連の物質も、高い活性化能力、幅広い基質適用性、優れたラセミ化阻害能力を特徴とする縮合試薬として徐々に使用されるようになっています。
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参考文献:
[1] Duengo, S.; Muhajir, M. I.; Maharani, R.; et al. Epimerisation in Peptide Synthesis[J]. Molecules, 2023, 28, 8017.
[2] Guo, Y. Y.; Wang, M. Y.; Gao, Y.; Liu, G. D. Recent advances in asymmetric synthesis of chiral amides and peptides: racemization-free coupling reagents[J]. Org. Biomol. Chem., 2024, 22, 4420-4435.
[3] Wang, X.W.; Yang, Y.; Zhao, J.F.; et al. Ynamide-Mediated Intermolecular Esterification[J]. J. Org. Chem. 2020, 85, 6188-6194.
[4] Wang, Z.N.; Wang, X.W.; Wang, P.H.; Zhao, J.F. Allenone-Mediated Racemization/Epimerization-Free Peptide Bond Formation and Its Application in Peptide Synthesis[J]. J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 10374-10381.
[5] Beutner, G.L.; Young, I.S.; Ye, Q.M.; et al. TCFH−NMI: Direct Access to N‑Acyl Imidazoliums for Challenging Amide Bond Formations[J]. Org. Lett. 2018, 20, 4218-4222.
[6] Li, Y.P.; Wang, P.; Wang, R.; et al. NDTP Mediated Direct Rapid Amide and Peptide Synthesis without Epimerization[J]. Org. Lett., 2022, 24, 1169-1174.
