2019年に世界で最も売れている医薬品200種のうち、約3分の1にアミド結合が含まれています[2,3]。効率的なアミド合成法の開発は、長い間、合成化学の主な目標の1つでした。グリーンで環境に優しいアミド合成法は、アメリカ化学会グリーン化学研究所によって重要な研究分野として特定され、継続的に開発されています[4]。
同時に、アミド結合の形成は、ペプチドおよびタンパク質合成の分野で最も基本的かつ中核的な反応の1つです。長期にわたる研究の後、科学者は、混合無水物、アシルアジド法、縮合剤法などのアミド結合を構築するための多くの方法を開発しましたが、最も広く使用されているのは依然として縮合剤媒介アミド合成法です。従来の縮合剤は、反応効率、光学純度、立体障害、安定性、分離などに依然として欠陥があります。また、固相ペプチド合成の原子経済性の低さは、持続可能な開発に大きな課題をもたらしています。そのため、効率的でシンプル、かつ光学的に純粋な縮合試薬の開発は、研究者を悩ませる大きな問題です。
近年、趙俊鋒教授のチームは、アミド結合の形成をめぐる新しい試薬と新しい反応を開発することにより、ペプチドおよびタンパク質化学合成の分野における困難な問題の解決に取り組んでいます。彼らはたゆまぬ努力を通じて、効率的でラセミ化のないアミド結合の構築を実現する新しい構造アルキナミド縮合試薬、イナミドを開発しました[5]。
このタイプの試薬の代表的な製品は、N-メチルエチニルメタンスルホンアミド（MYMsA）とN-メチルエチニルp-トルエンスルホンアミド（MYTsA）です。分子量が小さく、追加の触媒を必要とせず、空気や水に対して安定であり、中性付近の条件下でほぼ定量的に目的のアミドを得ることができます。さらに重要なことは、α-キラル中心を含むカルボン酸は、縮合プロセス中にラセミ化を起こさないことです。図1はアセチレンアミド試薬の一般的な構造式を示しています[6]。
図1
趙教授チームが開発したアルキンアミド試薬は広く使用されており、一般的なアミドやペプチドフラグメント、エステルやマクロライド、チオアミドなどの合成に使用できます。以下では、このタイプのアルキンアミド縮合試薬の合成用途における研究の進捗状況を詳しく紹介します。
1. アミドおよびペプチド合成に使用される
アルキンアミドを介したアミド結合合成は、カルボン酸の活性化とアミノリシス反応の両方で自発的かつ効率的に進行します。そのため、趙教授の研究グループは、活性化中間体を分離せず、その後のアミンとの反応を直接行う2段階ワンポット法を採用し、操作プロセスを簡素化しました。このスキームは優れた汎用性を備えています。大きな立体障害を持つ基質やラセミ化のないキラルアミノ酸に適用できます。また、アルキンアミドを介した反応は、アミドやジペプチドの合成に適しているだけでなく、ペプチドフラグメントの合成にも使用できます（保護基を持つロイエンケファリンの合成など）。さらに、このタイプの縮合試薬は多くの官能基に対する耐性が良好で、インドールのOH、SH、CONH2、NHなどのアミノ酸側鎖官能基の存在下で発生する可能性があります[6]。
図2 アミド合成
2. エステル（チオエステル）およびマクロライドの合成に使用される
エステル結合は、多くの天然物やファインケミカル製品における重要な官能基です。チオカルボニルエステルも官能基変換の重要な中間体です。マクロライドは、多くの医薬品や天然物の核となる骨格です。アルキンアミド試薬とカルボン酸の反応で生成される活性エステルは安定しており、冷蔵庫で最大半年保存できるため、趙教授の研究グループはアルキンアミド試薬の応用をさらに拡大し、図3に示すように、分子間エステル化とマクロライド合成スキームを開発しました。アルカリ条件下では、アセトニトリルを溶媒として使用して、エステル化反応をスムーズに達成できます。キラルα-アミノ酸の場合、DIEAの触媒下でラセミ化も回避できます。基質は汎用性があり、（チオール）アルコールや（チオ）フェノールに使用できます。さらに、マクロライドの合成には、ラセミ化、シス-トランス異性化、分子間重合、閉環副反応などの問題があり、多くの研究者を悩ませてきました。趙教授の研究グループは、アルキンアミド試薬を使用してマクロライドを合成することに成功しました（図4）。p-トルエンスルホン酸水和物の触媒下で、2段階ワンポット法が引き続き使用されました。マクロライドは、高濃度でも室温でうまく合成でき、ラセミ化やシス-トランス異性化などの問題を効果的に回避できます[7,8,9]。
図3 分子間エステル化
図4 マクロライドの合成
3. チオアミドとチオペプチド
ペプチドやタンパク質の精密な修飾と機能化は、化学生物学において欠かせないツールとなっている。チオアミド結合は、従来のペプチド結合に取って代わり、ペプチドの酵素分解に対する耐性を高めたり、独特のスペクトル特性を持つプローブを作ったりするなど、さまざまな物理的および化学的特性を得ることができる。合成方法の制限により、タンパク質生物学の分野におけるチオアミドの応用も限られている。タンパク質やペプチドにチオアミド結合を導入するという課題に応えて、趙俊鋒教授の研究グループは、アルキンアミドを介したチオアミド合成スキームを開発しました。ジクロロメタンまたはDMFでは、ラセミ化することなくチオアミドを得ることができます。固相ペプチド合成では、チオカルボン酸とアルキンアミドによって調製された活性化エステル中間体を効率的に目的生成物（ヒスチジンを除く19種類の天然アミノ酸すべて）に変換できるため、ペプチドとタンパク質の化学生物学におけるチオアミドの研究の基礎が築かれました[10,11]。
図5 チオアミドの合成
アルキナミド縮合剤は、従来の縮合試薬や活性エステルの利点だけでなく、それらの欠点も補い、アミドとポリペプチド、エステルとマクロライド、チオペプチドなどの重要な物質の合成に新しい方法を提供し、ポリペプチドとタンパク質の合成分野で重要な科学的意義を持っています。また、蘇州浩帆は、科学研究者の努力により、アルキナミド縮合試薬を提供することができました。同時に、当社はアミドとポリペプチドの合成試薬の研究開発と生産に取り組んでいます。20年間の開発と蓄積を経て、当社は世界最大かつ最も包括的なアミド合成試薬のサプライヤーになりました。第1世代から第4世代の縮合試薬はすべて販売されています。必要な友人は、お問い合わせください。
参考文献：
[1] Boström、J。; Brown、DG; Young、RJ; et al。Expanding the medicinal chemistrysynthesis toolbox[J]。Nat。 Rev. Drug. Discov. 2018, 17, 709-727.
[2] Top 200 Drugs 2019——The Poster. https://www. pharmaexcipients.com/news/top-200-drugs-2019/ (accessed 2021-12-18)
[3] Magano, J. Large-Scale Amidations in Process Chemistry: Practical Considerations for Reagent Selection and Reaction Execution[J]. Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1562-1689.
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[5] Liu, T.;
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[8] Yao, CC; Yang, JH; Zhao, JF; et al.イナミド媒介チオノエステルおよびジチオエステル合成[J]。Org. Lett. 2020, 22, 6628-6631.
[9] Yang, M.; Wang, XW; Zhao, JF イナミド媒介マクロラクトン化[J]。ACS Catal. 2020, 10, 5230-5235.
[10] Yang, JH; Wang, CL; Xu, SL; Zhao, JF イナミド媒介チオペプチド合成[J]。Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 58, 1382-1386.
[11] Yang, JH; Wang, CC; Zhao, JF; et al. 固相ペプチド合成によるペプチド骨格への複数チオアミド置換の部位特異的組み込み[J]。 2020年、85、1484-1494。
