新たなグリーンな道： （N-）ニトロ化合物とケトカルボン酸からのアミドの一段階合成

アミド結合は、ペプチド医薬品、低分子医薬品、機能性材料において遍在する重要な構造単位です。これまで、アミンとカルボン酸のアミド化反応に関するいくつかの研究を紹介し、酸とアミンの縮合に関する豊富な合成アイデアを提供してきました。今回は、新しいアプローチに注目します。S. Batra氏のチームは、ニトロ化合物（またはニトロソ化合物）とアリールα-ケトカルボン酸を一段階で直接反応させてアミドを合成できる、新しいアミド合成法を報告しました。

本研究の特筆すべき点は、遷移金属や還元剤を必要とせず、水溶液中でアミドを直接合成する革新的な一段階合成法を実証したことである。この方法は操作が簡単で、穏やかな条件下で実施できる。適用可能な基質の範囲が広く、環境に優しく、アミド化合物のグリーン合成における新たな選択肢を提供する。

I. 伝統的なアプローチ

従来の方法では、ニトロ化合物からアミドを合成するには、まずニトロ基をアミノ基に還元し、続いて活性化カルボン酸とのアミド化反応、または縮合剤の存在下でのアミド化反応を行う必要がある。この方法は煩雑なだけでなく、副生成物が生じやすいという欠点がある。

Batra, S. のチームは、ニトロ化合物（またはニトロソ化合物）の直接アミド化を実現するために、フリーラジカル機構を巧みに利用するという異なるアプローチを採用した。彼らの方法の中核は、アルカリ性水溶液中で過硫酸カリウムを使用して硫酸ラジカルを生成し、それがアリールα-ケトカルボン酸から水素原子を引き抜き、脱炭酸して重要なベンゾイルラジカルを生成し、それによってアミド結合を構築することにある。

II．最適な反応条件と基質の普遍性

Batra, S. の研究チームでは、反応条件として水系が必要であり、開始剤と塩基の両方がカリウム塩でなければならないことが分かった。最適な反応条件は、溶媒としてアセトニトリル/水 (1:1)、塩基として炭酸カリウム(1.5当量) 、開始剤として過硫酸カリウム(3.0当量) 、ニトロ化合物 (またはニトロソ化合物、1.0当量) とアリールα-ケトカルボン酸 (2.1当量)を80℃で反応させて対応するアミドを生成することであった。さらに、この研究では、反応の成功はカリウム塩の使用に大きく依存することが分かった。

この手法は良好な基板適用性を示し、以下の種類の基板に適しています。

（１）３-ニトロイソオキサゾール基質：芳香環に電子供与基（メチル基など）または電子求引基（シアノ基など）が存在するかどうかにかかわらず、反応は円滑に進行し、対応するアミド生成物が優れた収率で得られる。様々な置換アリールα-ケトカルボン酸も反応によく関与する。

しかし、イソオキサゾール基質の場合、変換が起こるためには4位に電子求引基が必要であり、置換基がないとアミド化は達成できない。

（２）１、３-ジニトロベンゼン基質：研究チームは１、３-ジニトロベンゼンとその誘導体のいくつかのアミド化反応も検討し、対応するN-（３-ニトロフェニル）ベンズアミド生成物を１７〜５２％の収率で得た。この方法は、ポリニトロ化合物の直接誘導体化のための新しい経路を提供する。

（３）ニトロシル基質：メカニズムの深い理解に基づき、研究者らはこの戦略をニトロシル化合物にまで拡張することに成功した。同じ条件下で、ニトロシル化合物とアリールα-ケトカルボン酸は、中程度から高収率で構造的に多様な一連のアミドを直接生成する。この変換は、様々な置換ニトロシル芳香族化合物、複素環式ニトロシル化合物、および脂肪族ニトロシル化合物に適用可能である。

さらに興味深いことに、この研究では、N-ベンゾイルフェニルヒドロキシルアミンは、塩基を必要とせず、過硫酸カリウムの存在下で水溶液中で直接アミドに変換できることがわかった。言い換えれば、反応基質の構造が反応機構のある段階を満たしていれば、この方法を用いてアミドを合成できるということである。

III．反応機構：ラジカル駆動型アミド反応

研究チームは、以下の反応機構を提案した。3-ニトロイソオキサゾール基質を例にとると、まず、高温アルカリ環境下で過硫酸カリウムが分解して硫酸ラジカルを生成し、これがアリールα-ケトカルボン酸から水素原子を引き抜き、脱炭酸反応を起こしてベンゾイルラジカルを生成する。続いて、このラジカルがニトロ芳香族炭化水素中のニトロ基を攻撃し、酸素原子を引き抜いてベンゾイルオキシラジカルとニトロソ芳香族炭化水素中間体を生成する。ベンゾイルオキシラジカルは、別のアリールα-ケトカルボン酸分子と反応してベンゾイルラジカルを再生する。次に、2番目のベンゾイルラジカルがニトロソ芳香族炭化水素と結合してベンゾイルニトロソラジカル中間体を形成する。最後に、このラジカルが系内で生成されたヒドロキシルラジカルと結合し、脱酸素化反応を起こして最終的に目的のアミド生成物を生成する。

IV．合成、応用、および要約

要約すると、本研究では、穏やかで操作が簡単、遷移金属や還元剤を必要とせず、環境に優しい直接アミド化法を開発した。フリーラジカル変換プロセスを利用することで、3-ニトロイソオキサゾール、1,3-ジニトロベンゼン、およびニトロソ化合物を効率的かつ環境に配慮した方法でアミドに変換することに成功し、関連するアミド化合物の合成のための魅力的な新しい経路を提供するとともに、グリーン合成化学の分野における重要な理論的基盤と実践例を提供する。

会社概要：

蘇州浩凡生物科技有限公司（証券コード：301393.SZ）は、2003年に設立され、蘇州ハイテク区に本社を置く、世界中の製薬研究開発・製造企業に特殊原料を提供する国家級ハイテク企業です。同社の製品は主にペプチド、ヌクレオチド、医薬品の合成に使用され、特殊アミド結合用縮合剤、保護剤、連結剤、抗体薬物複合体用タンパク質架橋剤、分子ビルディングブロック、リポソーム、リン試薬など、幅広い製品を網羅しています。現在までに、累計1,500種類以上の製品を開発・製造しています。

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参考文献：

[1]脱炭酸/酸化アミド化のアリールα-ケトカルボン酸水溶液中におけるニトロアレーン類およびニトロソ化合物と酸との反応。

DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03666