官能基の種類が多く、保護基の方法も多様であるため、この記事では主にアルコール性水酸基の保護と脱保護の方法を紹介します。
水酸基は、ヌクレオシド、炭水化物、ステロイド、マクロライド化合物など、生理学的意義と合成価値を持つ多くの化合物に広く存在しています。また、水酸基は有機合成において非常に重要な官能基でもあり、カルボキシル基、カルボニル基、ハロゲンなどの官能基に変換できます。しかし、水酸基は酸化、アシル化、置換などの反応も受けやすいです。そのため、有機合成、特に多くの官能基を変換する過程では、水酸基を保護する必要があります。
水酸基の保護基は数多くありますが、実際に広く使用されているのはごくわずかです。水酸基の保護は、主にエーテルまたはエステルに変換することによって行われます。以下では、エーテル保護基のヒドロキシル保護への応用に焦点を当てます。
エステル保護基と比較して、エーテル保護基はヒドロキシル保護においてより広く使用されており、主にシルイルエーテル、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテルなどが含まれます。その中でも、シルイルエーテル保護基は導入と除去が容易であるため好まれ、ヒドロキシル基を保護する最も一般的な方法の1つです。
1. アルキルエーテル
アルキルエーテルの一般的な保護基には、ベンジル (Bn)、p-メトキシベンジル (PMB)、トリチル (Tr、DMT)、メチル (Me)、tert-ブチル (t-Bu) などがあります。
（１）ベンジル：
ベンジルは、一般的に使用されるエーテル保護基であり、通常はウィリアムソン合成によって導入され、DMFまたはTHF中のハロゲン化炭化水素と対応するナトリウムアルコールを反応させることによって得られる。実際の合成では、異なるヒドロキシル基の酸性度に応じて、適切な塩基が選択され、BnClまたはBnBrと反応する。
ベンジルの除去は通常、水素化分解によって除去される。最も一般的に使用される触媒はPd / Cである。水素源は、水素ガス、シクロヘキセン、ギ酸アンモニウム、イソプロパノールなどであり得る。さらに、ベンジルは、ルイス酸TMSI、FeCl3などの酸性条件下でも除去することができる。
（２）p-メトキシベンジル：
導入法および除去法はベンジルと同様である。PMB保護基は、多くの場合、トリフルオロ酢酸（TFA）（TFA、CH2Cl2、室温など）中で除去される。さらに、PMBは、DDQ/CH2Cl2-H2O、CAN/MeCNなどの酸化によっても除去されることが一般的である。したがって、p-メトキシベンジルはベンジルの存在下で選択的に除去することができる。
（３）トリチル保護基（Tr、DMT）
一般的なトリチル保護基には、トリフェニルメチル（Tr）と4,4'-ジメトキシトリチル（DMT）があります。立体障害のため、通常は第一級アルコールの保護に使用されます。その中でも、トリチルエーテルの導入は、以下のシステムでよく使用されます：①：Tr-Cl、DMAP、Py；②：Tr-Cl / Et3N / DMAP、CH2Cl2など。除去方法は、一般的に酸性条件を使用します：例えば、①：TsOH、/ MeOH、②：AcOH、Pd / C水素化によって除去することもできます。4,4'-ジメトキシトリチルは、ヒドロキシル基の保護にもよく使用され、導入および除去方法はTrと同様です。
（4）メチル：
メチルエーテルは主にジメチル硫酸、メチルヨウ化物、ジアゾメタンなどの試薬を介して導入されます。一般的なシステムには、①：NaH / Me2SO4、②：NaH / MeIなどがあります。メチルエーテルは比較的安定しており、除去が困難です。通常はBBr3 / CH2Cl2システムで除去されます。TMSI / CH2Cl2またはMeCNシステムでも除去できます。アルコールヒドロキシル基と比較して、フェノール性ヒドロキシル基はメチルエーテルで保護されていることが多く、除去が容易です。
2. シリルエーテル
シリルエーテル保護基は、水酸基の保護に広く使用されています。ケイ素原子に結合する置換基が異なると、安定性と活性が異なります。一般的に使用されるシリルエーテル保護基には、トリメチルシリル（TMS）、トリエチルシリル（TES）、トリイソプロピルシリル（TIPS）、tert-ブチルジメチルシリル（TBS）、tert-ブチルジフェニルシリル（TBDPS）などがあります。また、異なるシリルエーテル保護基は、異なる立体障害を持っています。この特性に基づいて、水酸基を選択的に保護することができます。たとえば、立体障害の大きい保護基であるTBDPSは、三級アルコールの保護には使用できません。立体障害の小さい保護基であるTMSは、立体障害の小さい一級アルコール、二級アルコール、三級アルコールを保護できます。また、保護基の供給源も影響を与えます。例えば、より活性の高い TMSOTf や TBSOTf は、立体障害の大きい第二級アルコールや第三級アルコールを保護するために使用できます。
シリルエーテル保護は通常、TBS-Cl/イミダゾールなどのアルカリ条件下で対応するクロロシランとアルコールを反応させることによって行われます。
シルイルエーテル保護基の除去は、酸性またはアルカリ性条件下で行うことができます。アルキルシルイルエーテルの種類によって酸または塩基に対する感受性が異なり、脱保護条件も異なります。一般的なシルイルエーテル保護基の酸加水分解に対する相対的な安定性は、TMS < TES < TBDMS < TIPS < TBDPS の順です。塩基に対する相対的な安定性は、TMS < TES < TBDMS ≈ TBDPS < TIPS の順です。さらに、フッ素とケイ素原子の親和性が強いため、フッ化物アニオン (F-) が最も一般的に使用される脱保護法になります。関連する脱保護試薬には、TBAF (テトラブチルアンモニウムフルオリド)/THF、ピリジン塩酸塩、HF/MeCN などのテトラアルキルアンモニウムフルオリドがあります。
3. アルコキシアルキルエーテル
アルコキシアルキルエーテル保護基は、アセタール保護基とも呼ばれ、より一般的に使用されるタイプの保護基です。一般的に使用される保護基には、メトキシメチル (MOM)、トリメチルシリルエトキシメチル (SEM)、および 2-テトラヒドロピラニル (THP) があります。これらの保護基は酸に敏感で、通常は酸性条件下で除去されます。
その中で、MOMおよびSEM保護基の導入は、主にアルカリ条件下で行われ、対応する塩素化化合物を使用してアルコールと反応します。一般的に使用されるシステムには、NaH / THF、DIEA / CH2Cl2などがあります。脱保護は酸性条件下で行われます。MOMにはより強い酸性が必要ですが、SEMは酸に敏感で、弱酸性条件下で除去できます。また、SEM保護基にはシリコン基が含まれているため、TBAFで除去することもできます。
THP 保護基は比較的特殊で、保護後に新しいキラル中心を導入します。通常、THP の導入は、ピリジン p-トルエンスルホン酸 (PPTS)/DHP/CH2Cl2、TsOH/DHP/CH2Cl2 などの酸触媒下で行われます。THP エーテルは強酸性条件下で比較的安定しており、HOAc/THF/H2O (4:2:1)/45°C などのより穏やかな条件下で除去できます。
本稿では主に、ヒドロキシル保護におけるエーテル保護基の応用を紹介し、合成研究における研究者の選択の幅を広げることを目的としています。実際の操作では、研究者は特定の実験条件に応じて適切な保護および脱保護戦略を選択し、より高い合成効率を達成できます。Haofan
Biotech Co., Ltd.は2003年の設立以来、縮合剤、保護試薬、ペプチド医薬品、リポソーム膜材料の研究、開発、販売に注力してきました。当社は現在、Fmoc-Cl / Fmoc-Osu、Troc-Cl / Troc-Osu、Tr-Cl、DMT-Clなどのさまざまな保護試薬を発売しています。ご興味をお持ちのお客様からのご連絡をお待ちしております。また、協力の機会について話し合うこともできます。
